[ 摘　要 ] 目的 ：觀察高尿酸血癥(HUA)及痛風(fēng)患者對(duì)伴發(fā)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)嚴(yán)重程度的影響以及 HUA、痛風(fēng)對(duì) NAFLD 發(fā)生率的影響。方法 ：抽取在我科就診的無癥狀高尿酸血癥患者(HUA 組)和痛風(fēng)患者(痛風(fēng)組)各 40 例，在我院體檢中心體檢者中選取性別年齡接近的 80 例入對(duì)照組。入組后完成腹部超聲并檢測(cè)肝功酶學(xué)指標(biāo)：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (GGT)、堿性磷酸酶 (ALP)，對(duì)比 3 組 NAFLD 檢出率、脂肪肝程度和肝酶水平。對(duì)未檢出 NAFLD 者隨訪 3 年，比較各組 NAFLD 發(fā)生率。結(jié)果 ：HUA 組、痛風(fēng)組、對(duì)照組 NAFLD 檢出率分別為 37.5%、52.5%、18.75%，HUA 組、痛風(fēng)組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);HUA 組、痛風(fēng)組的 ALT、GGT 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);HUA 組 25 例、痛風(fēng)組 19 例、對(duì)照組 65 例入組時(shí)未檢出 NAFLD，隨訪終點(diǎn)為檢出 NAFLD 或 3 年，剔除失訪者，NAFLD 發(fā)病率分別為 HUA 組 20%(4/20)，痛風(fēng)組 17.65%(3/17)，對(duì)照組 3.27% (2/61)，HUA 組和痛風(fēng)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。結(jié)論 ：高尿酸血癥及痛風(fēng)顯著提高了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)脂肪肝嚴(yán)重程度和肝酶異常有顯著影響。

　　[ 關(guān)鍵詞 ]　高尿酸血癥 ;痛風(fēng) ;非酒精性脂肪性肝病

　　痛風(fēng)是血尿酸增高引起的代謝性疾病，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ) [1]。根據(jù) 2013 年發(fā)布 [2] 的《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》，自上世紀(jì) 80 年代以來，我國的高尿酸血癥患病率是逐年上升的，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA 患病率達(dá) 5% ～ 23.5%。長期的血尿酸過高，可引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、泌尿道結(jié)石和腎臟病變 [3]。此外，痛風(fēng)常與冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等并存 [4]。近年來有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥、痛風(fēng)與非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)關(guān)系密切 [5]，有研究認(rèn)為 HUA 是 NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 [6]。但關(guān)于高尿酸導(dǎo)致 NAFLD 的機(jī)制尚未明確，HUA、痛風(fēng)、NAFLD 患者均合并代謝綜合征 [7]，其是否為代謝紊亂的共病缺乏研究報(bào)道。因此，本研究方案設(shè)計(jì)觀察高尿酸血癥及痛風(fēng)對(duì)伴發(fā) NAFLD 患者嚴(yán)重程度的影響，對(duì) HUA、痛風(fēng)未出現(xiàn) NAFLD 患者進(jìn)行隨訪，與對(duì)照組 NAFLD 患病率進(jìn)行比較。

　　1　對(duì)象與方法

　　1.1　研究對(duì)象

　　本研究方案已經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。抽取 2014 年 1 ～ 12 月在我科就診的無癥狀高尿酸血癥患者(HUA 組)和痛風(fēng)患者(痛風(fēng)組)各 40 例，在我院體檢中心體檢者選取 80 例入對(duì)照組，對(duì)照組與 HUA 組、痛風(fēng)組性別年齡接近且體檢者所在單位與我院有長期合作關(guān)系，能夠保證后續(xù)每年的隨訪檢查。

　　1.2　診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　HUA 為非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于 420μmol/L，女性高于 360μmol/L，痛風(fēng)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì) 2011 版《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》[8]。 NAFLD 診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]。

　　1.3　檢測(cè)指標(biāo)和方法

　　提取對(duì)照組體檢腹部彩超結(jié)果，HUA 組和痛風(fēng)組患者入組后均接受超聲檢查，分析肝回聲強(qiáng)度，遠(yuǎn)場(chǎng)分貝值，肝右葉最大斜徑，門靜脈、肝靜脈和肝固有動(dòng)脈內(nèi)徑，流速，頻譜形態(tài)等各參數(shù)的變化，脂肪肝程度劃分參照文獻(xiàn) [10]。抽取 3 組的空腹靜脈血，檢測(cè)肝功酶學(xué)指標(biāo) ：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (GGT)、堿性磷酸酶 (ALP)。對(duì)比 3 組 NAFLD 檢出率、脂肪肝程度和肝酶水平。對(duì)未檢出 NAFLD 者隨訪 3 年，比較各組 NAFLD 發(fā)生率。

　　1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

　　研究數(shù)據(jù)均運(yùn)用 SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較經(jīng)獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn) ;計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，比較經(jīng) χ2 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2　結(jié)果

　　2.1　3 組 NAFLD 檢查結(jié)果比較

　　如表 1 所示，HUA 組、痛風(fēng)組、對(duì)照組 NAFLD 檢出率分別為 37.5%、52.5%、18.75%，HUA 組、痛風(fēng)組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。

　　2.2　3 組肝功酶學(xué)指標(biāo)比較

　　如表 2 所示，HUA 組、痛風(fēng)組的 ALT、GGT 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)，HUA 組和痛風(fēng)組各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2.3　隨訪結(jié)果

　　HUA 組 25 例、痛風(fēng)組 19 例、對(duì)照組 65 例入組時(shí)未檢出 NAFLD，通過醫(yī)囑和體檢進(jìn)行隨訪，終點(diǎn)為檢出 NAFLD 或隨訪 3 年。其中 HUA 組失訪 5 例、痛風(fēng)組失訪 2 例、對(duì)照組失訪 4 例。隨訪結(jié)果 NAFLD 發(fā)病率分別為 HUA 組 20%(4/20)，痛風(fēng)組 17.65%(3/17)，對(duì)照組 3.27% (2/61)，HUA 組和痛風(fēng)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。

　　3　討論

　　尿酸是嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物，多種因素都可能導(dǎo)致尿酸生成過多或排泄減少，進(jìn)而形成高尿酸血癥。越來越多的證據(jù)表明，尿酸水平升高不僅導(dǎo)致痛風(fēng)和腎功能損傷 [11]，高尿酸與心血管系統(tǒng)疾病、2 型糖尿病、代謝綜合征等 [12-13] 的發(fā)生均有相關(guān)性。

　　非酒精性脂肪性肝病是除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征 [14]。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生與肥胖、高脂血癥、代謝綜合征密切相關(guān) [15]。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國超重、肥胖人群迅速攀升，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率已上升至 10% ～ 30%，單純性脂肪肝可進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化。已成為影響我國慢性肝病的重要病因，嚴(yán)重影響患者的預(yù)期壽命。

　　隨著研究深入，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道，血脂、血糖及尿酸水平的比較研究，高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系密切。本研究追蹤了入組時(shí)尿酸水平不同且未發(fā)生非酒精性脂肪性肝病者的 3 年數(shù)據(jù)，結(jié)果表明非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率分別為 HUA 組 20%(4/20)，痛風(fēng)組 17.65%(3/17)，對(duì)照組 3.27%(2/61)，HUA 組和痛風(fēng)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。這一前瞻性研究表明，高尿酸血癥顯著增加了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。其可能的機(jī)制包括 ：第一，高尿酸引起脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于肝細(xì)胞內(nèi) [16]。尿酸水平增高，能產(chǎn)生大量糖調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致脂質(zhì)合成關(guān)鍵調(diào)控因子 srebp1c 表達(dá)的上調(diào)，引起細(xì)胞的脂質(zhì)合成增加及沉積。同時(shí)，激活炎癥通路，增加炎癥細(xì)胞因子分泌，使肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥損傷。第二，血尿酸水平升高可使胰島素敏感性下降，引發(fā)胰島素抵抗 [17]。胰島素敏感性下降將導(dǎo)致脂代謝紊亂，出現(xiàn)高甘油三酯血癥，游離脂肪酸升高。游離脂肪酸增加可引起細(xì)胞色素高表達(dá)，Kupffer 細(xì)胞激活產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥損傷甚至壞死。另一方面，肝內(nèi)脂肪沉積本身又可加速胰島素降解，進(jìn)一步誘發(fā)胰島素抵抗。在胰島 β 細(xì)胞中，高尿酸能夠激活單磷酸腺普酸激酶及下游胞外信號(hào)調(diào)控激酶信號(hào)通路，促進(jìn)活性氧簇的生成、抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致糖代謝受損。第三，高尿酸血癥會(huì)刺激肝細(xì)胞，加重其氧化應(yīng)激損傷。尿酸升高刺激線粒體氧化物合成，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成與積累 [18]。在脂肪細(xì)胞中，尿酸升高，刺激血管緊張素蛋白分泌，促進(jìn)活性氧簇的合成。

　　除導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率上升外，本研究數(shù)據(jù)還提示 HUA 組、痛風(fēng)組的 ALT、GGT 高于對(duì)照組， ALT 主要存在于肝細(xì)胞漿中，GGT 主要存在于肝細(xì)胞漿和膽管上皮，肝細(xì)胞受損后，細(xì)胞變性、壞死，細(xì)胞膜破碎或細(xì)胞膜的通透性增加，肝細(xì)胞中所含的 ALT、GGT 釋放入血，ALT、GGT 上升也說明高血尿酸使肝細(xì)胞受到損傷。

　　Xu 等 [19] 報(bào)道，非酒精性脂肪性肝病又反過來增加高尿酸血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兩者互為因果，互相促進(jìn)對(duì)方發(fā)生發(fā)展，構(gòu)成惡性循環(huán)。本研究對(duì)照組非酒精性脂肪性肝病樣本數(shù)量偏小，無法對(duì) NAFLD 對(duì) HUA、痛風(fēng)的影響進(jìn)行分析。概括而言，高尿酸血癥及痛風(fēng)顯著提高了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)脂肪肝嚴(yán)重程度和肝酶異常有顯著影響。分析痛風(fēng)、高尿酸血癥、非酒精性脂肪性肝病的相互關(guān)系，可以為其預(yù)防、治療提供新的思路。

　　參　考　文　獻(xiàn)

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