[ 摘　要 ] 目的 ：觀察高尿酸血癥(HUA)及痛風患者對伴發非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)嚴重程度的影響以及 HUA、痛風對 NAFLD 發生率的影響。方法 ：抽取在我科就診的無癥狀高尿酸血癥患者(HUA 組)和痛風患者(痛風組)各 40 例，在我院體檢中心體檢者中選取性別年齡接近的 80 例入對照組。入組后完成腹部超聲并檢測肝功酶學指標：血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)、γ- 谷氨酰轉移酶 (GGT)、堿性磷酸酶 (ALP)，對比 3 組 NAFLD 檢出率、脂肪肝程度和肝酶水平。對未檢出 NAFLD 者隨訪 3 年，比較各組 NAFLD 發生率。結果 ：HUA 組、痛風組、對照組 NAFLD 檢出率分別為 37.5%、52.5%、18.75%，HUA 組、痛風組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05);HUA 組、痛風組的 ALT、GGT 高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05);HUA 組 25 例、痛風組 19 例、對照組 65 例入組時未檢出 NAFLD，隨訪終點為檢出 NAFLD 或 3 年，剔除失訪者，NAFLD 發病率分別為 HUA 組 20%(4/20)，痛風組 17.65%(3/17)，對照組 3.27% (2/61)，HUA 組和痛風組高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。結論 ：高尿酸血癥及痛風顯著提高了非酒精性脂肪性肝病的發病風險，對脂肪肝嚴重程度和肝酶異常有顯著影響。

　　[ 關鍵詞 ]　高尿酸血癥 ;痛風 ;非酒精性脂肪性肝病

　　痛風是血尿酸增高引起的代謝性疾病，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是痛風的重要生化基礎 [1]。根據 2013 年發布 [2] 的《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》，自上世紀 80 年代以來，我國的高尿酸血癥患病率是逐年上升的，特別是在經濟發達的城市和沿海地區，HUA 患病率達 5% ～ 23.5%。長期的血尿酸過高，可引起痛風性關節炎、痛風石、泌尿道結石和腎臟病變 [3]。此外，痛風常與冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等并存 [4]。近年來有關研究發現，高尿酸血癥、痛風與非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)關系密切 [5]，有研究認為 HUA 是 NAFLD 的獨立危險因素 [6]。但關于高尿酸導致 NAFLD 的機制尚未明確，HUA、痛風、NAFLD 患者均合并代謝綜合征 [7]，其是否為代謝紊亂的共病缺乏研究報道。因此，本研究方案設計觀察高尿酸血癥及痛風對伴發 NAFLD 患者嚴重程度的影響，對 HUA、痛風未出現 NAFLD 患者進行隨訪，與對照組 NAFLD 患病率進行比較。

　　1　對象與方法

　　1.1　研究對象

　　本研究方案已經院倫理委員會批準，患者知情同意。抽取 2014 年 1 ～ 12 月在我科就診的無癥狀高尿酸血癥患者(HUA 組)和痛風患者(痛風組)各 40 例，在我院體檢中心體檢者選取 80 例入對照組，對照組與 HUA 組、痛風組性別年齡接近且體檢者所在單位與我院有長期合作關系，能夠保證后續每年的隨訪檢查。

　　1.2　診斷標準

　　HUA 為非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于 420μmol/L，女性高于 360μmol/L，痛風診斷參照中華醫學會風濕病學分會 2011 版《原發性痛風診斷和治療指南》[8]。 NAFLD 診斷參照中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]。

　　1.3　檢測指標和方法

　　提取對照組體檢腹部彩超結果，HUA 組和痛風組患者入組后均接受超聲檢查，分析肝回聲強度，遠場分貝值，肝右葉最大斜徑，門靜脈、肝靜脈和肝固有動脈內徑，流速，頻譜形態等各參數的變化，脂肪肝程度劃分參照文獻 [10]。抽取 3 組的空腹靜脈血，檢測肝功酶學指標 ：血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)、γ- 谷氨酰轉移酶 (GGT)、堿性磷酸酶 (ALP)。對比 3 組 NAFLD 檢出率、脂肪肝程度和肝酶水平。對未檢出 NAFLD 者隨訪 3 年，比較各組 NAFLD 發生率。

　　1.4　統計學分析

　　研究數據均運用 SPSS18.0 統計學軟件進行分析，計量資料以(x±s)表示，組間比較經獨立樣本 t 檢驗 ;計數資料以率(%)表示，比較經 χ2 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

　　2　結果

　　2.1　3 組 NAFLD 檢查結果比較

　　如表 1 所示，HUA 組、痛風組、對照組 NAFLD 檢出率分別為 37.5%、52.5%、18.75%，HUA 組、痛風組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。

　　2.2　3 組肝功酶學指標比較

　　如表 2 所示，HUA 組、痛風組的 ALT、GGT 高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)，HUA 組和痛風組各指標比較差異無統計學意義。

　　2.3　隨訪結果

　　HUA 組 25 例、痛風組 19 例、對照組 65 例入組時未檢出 NAFLD，通過醫囑和體檢進行隨訪，終點為檢出 NAFLD 或隨訪 3 年。其中 HUA 組失訪 5 例、痛風組失訪 2 例、對照組失訪 4 例。隨訪結果 NAFLD 發病率分別為 HUA 組 20%(4/20)，痛風組 17.65%(3/17)，對照組 3.27% (2/61)，HUA 組和痛風組高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。

　　3　討論

　　尿酸是嘌呤代謝的最終氧化產物，多種因素都可能導致尿酸生成過多或排泄減少，進而形成高尿酸血癥。越來越多的證據表明，尿酸水平升高不僅導致痛風和腎功能損傷 [11]，高尿酸與心血管系統疾病、2 型糖尿病、代謝綜合征等 [12-13] 的發生均有相關性。

　　非酒精性脂肪性肝病是除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征 [14]。非酒精性脂肪性肝病的發生與肥胖、高脂血癥、代謝綜合征密切相關 [15]。隨著飲食結構的改變，我國超重、肥胖人群迅速攀升，非酒精性脂肪性肝病發病率已上升至 10% ～ 30%，單純性脂肪肝可進展至非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化。已成為影響我國慢性肝病的重要病因，嚴重影響患者的預期壽命。

　　隨著研究深入，國內外均有文獻報道，血脂、血糖及尿酸水平的比較研究，高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病關系密切。本研究追蹤了入組時尿酸水平不同且未發生非酒精性脂肪性肝病者的 3 年數據，結果表明非酒精性脂肪性肝病發病率分別為 HUA 組 20%(4/20)，痛風組 17.65%(3/17)，對照組 3.27%(2/61)，HUA 組和痛風組高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。這一前瞻性研究表明，高尿酸血癥顯著增加了非酒精性脂肪性肝病的發病風險。其可能的機制包括 ：第一，高尿酸引起脂質代謝紊亂，導致脂質沉積于肝細胞內 [16]。尿酸水平增高，能產生大量糖調節蛋白，導致脂質合成關鍵調控因子 srebp1c 表達的上調，引起細胞的脂質合成增加及沉積。同時，激活炎癥通路，增加炎癥細胞因子分泌，使肝細胞產生炎癥損傷。第二，血尿酸水平升高可使胰島素敏感性下降，引發胰島素抵抗 [17]。胰島素敏感性下降將導致脂代謝紊亂，出現高甘油三酯血癥，游離脂肪酸升高。游離脂肪酸增加可引起細胞色素高表達，Kupffer 細胞激活產生脂質過氧化損傷，導致肝細胞炎癥損傷甚至壞死。另一方面，肝內脂肪沉積本身又可加速胰島素降解，進一步誘發胰島素抵抗。在胰島 β 細胞中，高尿酸能夠激活單磷酸腺普酸激酶及下游胞外信號調控激酶信號通路，促進活性氧簇的生成、抑制細胞增殖，導致糖代謝受損。第三，高尿酸血癥會刺激肝細胞，加重其氧化應激損傷。尿酸升高刺激線粒體氧化物合成，進而促進肝細胞內脂質合成與積累 [18]。在脂肪細胞中，尿酸升高，刺激血管緊張素蛋白分泌，促進活性氧簇的合成。

　　除導致非酒精性脂肪性肝病發病率上升外，本研究數據還提示 HUA 組、痛風組的 ALT、GGT 高于對照組， ALT 主要存在于肝細胞漿中，GGT 主要存在于肝細胞漿和膽管上皮，肝細胞受損后，細胞變性、壞死，細胞膜破碎或細胞膜的通透性增加，肝細胞中所含的 ALT、GGT 釋放入血，ALT、GGT 上升也說明高血尿酸使肝細胞受到損傷。

　　Xu 等 [19] 報道，非酒精性脂肪性肝病又反過來增加高尿酸血癥的發病風險。兩者互為因果，互相促進對方發生發展，構成惡性循環。本研究對照組非酒精性脂肪性肝病樣本數量偏小，無法對 NAFLD 對 HUA、痛風的影響進行分析。概括而言，高尿酸血癥及痛風顯著提高了非酒精性脂肪性肝病的發病風險，對脂肪肝嚴重程度和肝酶異常有顯著影響。分析痛風、高尿酸血癥、非酒精性脂肪性肝病的相互關系，可以為其預防、治療提供新的思路。

　　參　考　文　獻

　　[1] T NEOGI,TLTA JANSEN,N DALBETH,et al. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/ Eu ropea n Leag ue Agai nst R heu mat ism collaborat ive initiative[J]. Ann Rheum Dis,2015,74(10): 1789-1798.

　　[2] 中華醫學會內分泌學分會 . 高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識 [J]. 中華內分泌代謝雜志 , 2013, 29(11):913-920.

　　[3] ZHU Y, PANDYA B J, CHOI H K. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(10):3136.

　　[4] SMITH E, HOY D, CROSS M, et al. The global burden of gout: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(8):1470-1476.

　　[5] JARUVONGVANICH V, AHUJA W, WIRUNSAWANYA K, et al. Hyperuricemia is associated with nonalcoholic fatty liver disease activity score in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017, 29(9):1031-1035.

　　[6] XU C. Hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver disease: from bedside to bench and back[J]. Hepatol Int, 2015, 10(2):1-8.

　　[7] CARDOSO A S, GONZAGA N C, MEDEIROS C C M, et al. Association of uric acid levels with components of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease in overweight or obese children and adolescents[J]. Jornal De Pediatria, 2013, 89(4):412-418.

　　[8] 中華醫學會風濕病學分會 . 原發性痛風診斷和治療指南 [J]. 中華風濕病學雜志 , 2011, 15(6):410-413.

　　[9] 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組 . 非酒精性脂肪性肝病診療指南 (2010 年 1 月修訂 )[J]. 中華內科雜志 , 2010, 49(3):275-278.

　　[10] 劉麗霞 . 脂肪肝超聲量化分度的相關性研究 [D]. 石家莊 : 河北醫科大學 , 2008.

　　[11] ISEKI K, IKEMIYA Y, INOUE T, et al. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort.[J]. Am J Kidney Dis, 2004, 44(4):642-650.

　　[12] KIM S Y, GUEVARA J P, KIM K M, et al. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and metaanalysis[J]. Arthritis Care Res, 2010, 62(2):170.

　　[13] KOPEL E. Serum uric acid and cardiovascular risk: an early wake-up call[J]. J Adolesc Health, 2015, 56(4):363-364.

　　[14] JORGENSEN R A. Nonalcoholic Fatty liver disease.[J]. Gastroenterol Nurs, 2003, 26(4):150-4; quiz 154-5.

　　[15] KLEINER D E, BRUNT E M, VAN N M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.[J]. Hepatology, 2005, 41(6):1313.

　　[16] WIJARNPREECHA K, PANJAWATANAN P, LEKUTHAI N, et al. Hyperuricemia and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-analysis.[J]. Liver Int, 2016, 37(6):906-918.

　　[17] PETTA S, CAMMÀ C, CABIBI D, et al. Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with nonalcoholic fatty liver disease.[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(7):757-766.

　　[18] DOGRU T, GENC H, TAPAN S, et al. Hyperuricemia in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(8):1042.

　　[19] XU C, WAN X, XU L, et al. Xanthine oxidase in non-alcoholic fatty liver disease and hyperuricemia: One stone hits two birds[J]. J Hepatol, 2015, 62(6):1412-1419.