摘要：NOD樣受體熱蛋白3(NLRP3)炎性小體是人體免疫系統(tǒng)的重要固有成分，主要產(chǎn)生和分泌成熟的白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)等關(guān)鍵下游促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng)，而IL-1β是NLRP3發(fā)揮作用的最主要的促炎因子。NLRP3可以識(shí)別或被多種危險(xiǎn)信號(hào)主動(dòng)激活，致使主要的促炎因子IL-1β表達(dá)水平上調(diào)。研究數(shù)據(jù)顯示，NLRP3炎癥小體可影響動(dòng)脈粥樣硬化、免疫性疾病、炎癥性疾病等多種類型疾病的進(jìn)程，是目前研究最為廣泛的炎性小體，已成為近年來的研究熱點(diǎn)。文章對(duì)NLRP3炎癥小體的激活調(diào)控機(jī)制及近些年來它在消化系統(tǒng)疾病中的運(yùn)用以及關(guān)系作一綜述，旨在為臨床消化系統(tǒng)疾病的治療提供新的治療思路及靶點(diǎn)方向。

　　關(guān)鍵詞：NLRP3炎性小體；信號(hào)通路；消化系統(tǒng)疾病

　　0導(dǎo)言

　　炎癥是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)有害刺激的一種自然免疫應(yīng)答，當(dāng)機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷、中毒或自身免疫受到損傷等因素之后，炎癥會(huì)在機(jī)體組織中表達(dá)[1]。適當(dāng)?shù)难装Y刺激可以消滅或清除體內(nèi)的死亡或受損細(xì)胞，借此可以增強(qiáng)人體的免疫功能，倘若炎癥刺激過度，就會(huì)激活、釋放炎癥細(xì)胞因子，造成機(jī)體的損傷。如新型冠狀病毒能使機(jī)體產(chǎn)生促炎因子，引起機(jī)體多功能臟器衰竭與死亡[2]。此時(shí)機(jī)體需要對(duì)表達(dá)的炎癥進(jìn)行處理，消滅炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的信號(hào)通路正常運(yùn)轉(zhuǎn)。在受到炎癥刺激后，先天免疫系統(tǒng)機(jī)體自身的各種模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptors，PRRs)可以檢測到病原分子信號(hào)，并且受到損傷的機(jī)體組織細(xì)胞同樣也可以釋放危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式信號(hào)來主動(dòng)觸發(fā)PRRs[3]，如尿酸晶體、熱休克蛋白hsp70等，激活免疫系統(tǒng)并引導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2002年Martinon第一次對(duì)炎性小體的概念進(jìn)行了重要論述，炎性小體是人體細(xì)胞內(nèi)高分子含量的蛋白復(fù)合物，而人體內(nèi)的相關(guān)炎癥應(yīng)答機(jī)制是由炎性小體來觸發(fā)的[4]。目前已知的炎性小體有NLR家族成員、NLRC4炎性小體、IPAF炎性小體和AIM2炎性小體，而在這些炎性小體當(dāng)中，目前研究最為熱門的當(dāng)屬NLR家族成員中的NLRP3炎性小體[5,6]。針對(duì)NLRP3炎性小體的激活應(yīng)受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，以防止不必要的宿主組織損傷和過度炎癥進(jìn)一步對(duì)宿主產(chǎn)生更大的損傷。所以對(duì)NLRP3炎性小體進(jìn)行一個(gè)更深層次的研究，可以為臨床上的一些炎癥性疾病提供一種可靠的理論支持以及治療的新靶點(diǎn)。

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　　1NLRP3炎性小體

　　NLRP3炎性小體是目前為止發(fā)現(xiàn)的炎性小體中研究最為熱門的，也是最具有代表性的。它主要是由髓系細(xì)胞進(jìn)行分泌表達(dá)，主要有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別是NLRP3、ASC以及procaspase-1，三者又可以被形象的稱之為感應(yīng)器、連接器以及效應(yīng)器[7-9]。NLRP3炎性小體不同于其他的PRRs，它可以被更多類型的模式分子啟動(dòng)激活，因此它可以感知更多的病原微生物信號(hào)（PAMP）和危險(xiǎn)信號(hào)（DAMP），如金黃色葡萄球菌、乙型鏈球菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、淋病奈瑟菌和細(xì)胞外三磷酸腺苷[10-12]。所以NLRP3炎性小體與人類多種疾病密切相關(guān)，如遺傳性角膜內(nèi)皮炎、腹膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、肝癌等[1,13-15]。雖然NLRP3炎性小體與多種疾病聯(lián)系緊密，但是它的激活與調(diào)控機(jī)制確十分復(fù)雜，目前并不十分明確。

　　2NLRP3炎性小體與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

　　2.1NLRP3炎性小體與幽門螺旋桿菌

　　幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori，HP）是澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall在胃黏膜標(biāo)本中分離出來的一種革蘭陰性微需氧桿菌，這是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種可以在人體胃黏膜中可以生存的有害致病菌，它得到生存條件較為嚴(yán)格[24]。HP的發(fā)現(xiàn)令消化系統(tǒng)疾病的發(fā)展進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代，同時(shí)它也被世界衛(wèi)生組織列入I類致癌因子，并且屬于傳染病范疇[25,26]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)有超50%的人曾感染過HP[27]。HP的感染性和傳播性至今依舊存在較大爭議，人群之間的直接傳播貌似是HP傳播的最主要途徑，如口口傳播、糞口傳播、母乳喂養(yǎng)、醫(yī)源性傳播等途徑[28]。HP與很多消化系統(tǒng)疾病息息相關(guān)，如慢性胃炎、胃潰瘍、慢性胃炎[29]，甚至?xí)l(fā)展為惡性病變，如萎縮性胃炎、胃癌等[30,31]。最新研究數(shù)據(jù)證明HP不僅與消化系統(tǒng)疾病有關(guān)，與糖尿病、心血管系統(tǒng)、非酒精性脂肪性肝病、癡呆等也有關(guān)聯(lián)[32-35]。

　　2.2NLRP3炎性小體與肝臟疾病

　　天然產(chǎn)物可以對(duì)NLRP3炎性小體的炎癥信號(hào)通路進(jìn)行正向調(diào)節(jié)，對(duì)很多種由于化學(xué)因素而引發(fā)的肝臟損傷表達(dá)出了正向且有益的特點(diǎn)，而天然產(chǎn)物具有多靶點(diǎn)、無毒性等特點(diǎn)，是未來預(yù)防及治療肝臟疾病的潛在靶點(diǎn)藥物[43]。鎘是一種有毒化學(xué)物質(zhì)，LI等[44]通過給小鼠氯化鎘灌胃，20d后，肝細(xì)胞浸潤顯著，細(xì)胞凋亡數(shù)目明顯增多，在小7鼠得到肝臟組織中同時(shí)檢測到促炎細(xì)胞因子(IL-1β，IL-18)以及抗炎細(xì)胞因子(IL-10，IL-13)的表達(dá)水平明顯增加，最后結(jié)果顯示，小劑量的鎘口服可引起NLRP3炎性小體的激活進(jìn)一步誘發(fā)肝臟的炎癥，并可以引發(fā)較為嚴(yán)重的肝臟損傷。急性肝損傷（ALI）是一種高死亡率的嚴(yán)重疾病，目前仍然沒有較為有效的治療措施，而ALI與NLRP3炎性小體有著一定的關(guān)系。冬凌草甲素是一種抗炎的天然免疫物質(zhì)，Zhang等[45]通過實(shí)驗(yàn)表明由于D-半乳糖胺(d-GalN)/脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的ALI在食用冬凌草甲素之后，促炎因子水平明顯降低，炎癥反應(yīng)也得到很大程度的緩解，并且還可以降低NLRP3、IL-18和IL-1β的表達(dá)水平。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是肝臟疾病的一種，Hwangbo等[46]將小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過用奧拉諾芬（Auranofin）進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Auranofin試驗(yàn)組的小鼠體重、血糖、血脂、甘油三酯等明顯下降，并且發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟內(nèi)的促炎因子（IL-1β、IL-18）及Nod3樣受體表達(dá)被抑制，所以Auranofin可以抑制NLRP3炎性小體而改善肝臟炎癥而減輕NAFLD癥狀。在酒精性肝?。ˋLD）的小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)小鼠NLRP3、caspase-1和IL-1β蛋白表達(dá)水顯著增強(qiáng)，而對(duì)NLRP3或caspase-1基因敲進(jìn)行移除的小鼠的肝臟炎癥和脂肪變性明顯改善，因此NLRP3促進(jìn)了ALD的發(fā)展進(jìn)程[47]。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由于脂肪在肝臟細(xì)胞堆積而導(dǎo)致的肝臟炎癥性疾病，患者并無過量的飲酒史，病因仍不明確。實(shí)驗(yàn)表明，有害的脂質(zhì)物質(zhì)可以激活NLRP3炎性小體，在NASH的發(fā)病過程中起重要作用，同時(shí)患者的NLRP3、IL-1β和IL-18蛋白表達(dá)水平明顯較常人增加，并且NLRP3炎性小體還可以促進(jìn)肝細(xì)胞纖維化的發(fā)展，抑制NLRP3炎性小體信號(hào)通路可以明顯改善肝臟的炎癥和纖維化，抑制NASH發(fā)病過程[48,49]。NLRP3是一種細(xì)胞質(zhì)模式識(shí)別受體，廣泛分布于肝實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞中，證據(jù)表明，炎性小體與多種肝臟疾病有關(guān)，包括肝炎、肝纖維化和肝硬化甚至是肝癌[50-52]。但是目前尚不清楚NLRP3炎性小體與HBx誘導(dǎo)的肝炎兩者的關(guān)系，Xie等通過研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下，乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）可以激活正常肝細(xì)胞中的NLRP3，并通過線粒體ROS途徑促進(jìn)焦磷酸化，最終導(dǎo)致ASC，IL-1β和HMGB1的釋放[53]。

　　2.3NLRP3炎性小體與腸道疾病

　　NLRP3是NLRs家族的一員，可以感應(yīng)各種各樣的DAMPs和PAMPs，并且對(duì)其產(chǎn)生應(yīng)答，這其中包括病原微生物、核酸和結(jié)晶物質(zhì)，同時(shí)也它已經(jīng)被證實(shí)對(duì)結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)生有抑制作用[54]。目前它正在快速成為調(diào)節(jié)人類腸穩(wěn)態(tài)的重要因子，作為一種天然的免疫受體，它可以誘發(fā)caspase-1的激活和IL-1β和IL-18的成熟以及分泌，并且和炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[55]。我們都知道IL-1β是炎癥細(xì)胞因子的重要成分，是IBD患者發(fā)生炎癥的主要原因，而事實(shí)上，IL-1β水平的升高與IBD患者疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[56]。以前的國外實(shí)驗(yàn)表明，NLRP3介導(dǎo)產(chǎn)生的IL-1β和IL-18這兩種促炎因子參與了IBD發(fā)生的過程，但最近這種說法需要重新進(jìn)行定義，因?yàn)橛醒芯勘砻魃鲜鰞煞N促炎因子可以對(duì)結(jié)腸炎起到保護(hù)作用。事實(shí)上，NLRP3炎性小體在IBD發(fā)病中有著雙重作用，第一：NLRP3信號(hào)通路中斷可能引起腸道微生物的定植發(fā)生改變，腸穩(wěn)態(tài)因此失調(diào)，這是IBD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。第二：NLRP3可能加速炎癥的惡性循環(huán)，引起細(xì)胞組織破壞，免疫細(xì)胞因此被重新激活[57]。此前曾有關(guān)于NLRP3炎性小體對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的報(bào)道，報(bào)告顯示，NLRP3缺乏的小鼠喪失了上皮細(xì)胞的完整性，并且加重了沙唑酮引起的結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，所以NLRP3可以預(yù)防沙唑酮引發(fā)的結(jié)腸炎癥，但是后續(xù)又有報(bào)道提示，抑制NLRP3炎性小體可以有效的人類和小鼠的腸道黏膜炎癥反應(yīng)[58,59]。一項(xiàng)研究顯示，克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者NLRP3的表達(dá)水平都上調(diào)，因?yàn)樵诨颊叩慕Y(jié)腸活檢結(jié)果顯示NLRP3、IL-1β等的mRNA表達(dá)上調(diào)，這個(gè)結(jié)果與患者自身的腸道疾病活動(dòng)相關(guān)[60]。Wang等[61]通過實(shí)驗(yàn)表明，小豆蔻素（Cardamonin）對(duì)右旋糖酐硫酸鈉(DSS)和2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎有顯著的抑制作用，小鼠結(jié)腸長度的縮短及其組織病理學(xué)改變得到了明顯的改善，而使用豆蔻素直接進(jìn)行直腸給藥對(duì)腸炎的改善程度也較為顯著，小豆蔻素可以通過激活A(yù)hR/Nrf2/NQO1通路，以此抑制NLRP3炎性小體激活，從而達(dá)到改善小鼠結(jié)腸炎的目的。Zhang等[62]發(fā)現(xiàn)在IBD中，在受損的結(jié)腸炎癥組織中會(huì)釋放出一種為ADP的危險(xiǎn)信號(hào)作為，此時(shí)胞外ADP通過P2Y1受體介導(dǎo)的Ca+信號(hào)來激活NLRP3炎性小體，從而引起IL-1β的成熟及分泌，并加重了IBD的癥狀，而阻斷P2Y1受體，減少NLRP3炎癥體的激活，可以使DSS引起的結(jié)腸炎和內(nèi)毒素休克表現(xiàn)得到明顯改善。

　　總結(jié)與展望

　　近年來NLRP3炎性小體成為炎性小體研究中的熱點(diǎn)，很多關(guān)于它激活以及調(diào)控機(jī)制的研究也在如火如荼的進(jìn)行當(dāng)中，我們雖然知道NLRP3-ASC-caspase-1以及主要促炎因子IL-1β等在炎癥性疾病以及其他免疫性疾病當(dāng)中扮演著重要角色，但是它的具體機(jī)制依舊不是很明確，我們?nèi)杂泻芏嘁蓡枺热缛绾芜\(yùn)用NLRP3炎性小體的調(diào)控機(jī)制以及負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制來治療疾病和研究新型靶向藥物，仍需更多的、前瞻性的動(dòng)物或人體臨床試驗(yàn)來深度剖析。NLRP3炎性小體激活劑復(fù)雜繁多，了解NLRP3炎性小體激活和調(diào)控機(jī)制對(duì)于治療NLRP3炎性體相關(guān)的炎性疾病的治療迫在眉睫。與此同時(shí)，NLRP3炎性小體的抑制劑也是一個(gè)研究方向，截至目前，NLRP3炎性小體抑制劑的研究仍未大面積展開?？傊?，NLRP3炎性小體在消化系統(tǒng)疾病中作用機(jī)制研究的越深入，越能夠?yàn)橄到y(tǒng)炎癥性疾病的治療提供新的靶向治療方法及藥物。

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