1維生素D的來(lái)源、代謝及作用機(jī)制

　　人體所需維生素D主要由皮膚經(jīng)紫外線照射合成。維生素D進(jìn)入血液循環(huán)后與維生素D結(jié)合蛋白（DBP）相結(jié)合，并先后運(yùn)送至肝臟和腎臟，分別在25－羥化酶和1α－羥化酶的作用下生成25－羥維生素D3[25（OH）D3]和活性形式的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。1，25（OH）2D3隨后進(jìn)入靶組織中作用于細(xì)胞中的VDR。1，25（OH）2D3與核內(nèi)VDR結(jié)合后誘導(dǎo)VDR與視黃醇X受體（RXR）形成異源二聚體，進(jìn)而與DNA的維生素D效應(yīng)元件（VDRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學(xué)功能[1]

　　2維生素D在固有性免疫中的作用

　　2．1維生素D對(duì)單核／巨噬細(xì)胞和抗微生物肽的調(diào)節(jié)作用單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞是固有性免疫的重要組成部分。1，25（OH）2D3能夠介導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟為巨噬細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E2，下調(diào)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)，以及抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子[6]。Toll樣受體2／1（TLR2／1）的激活上調(diào)了單核／巨噬細(xì)胞VDR和1α－羥化酶的基因表達(dá)。此時(shí)，微環(huán)境中的25（OH）D3在1α－羥化酶作用下生成1，25（OH）2D3，誘導(dǎo)胞內(nèi)VDR反應(yīng)，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)靶基因如抗菌肽基因的表達(dá)。此外，維生素D能增加TLR2／1誘導(dǎo)的抗菌肽表達(dá)。這些研究證明，在正常單核／巨噬細(xì)胞中存在維生素D自分泌或旁分泌系統(tǒng)。Dickie等[7]發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)人單核細(xì)胞過(guò)程中給予1，25（OH）2D3能抑制Toll－樣受體如TLR2、TLR4和TLR9的表達(dá)，抑制依賴TLR9誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn)生，從而抑制由這些受體激活的炎癥反應(yīng)。

　　2．2維生素D對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

　　樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是目前發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原遞呈細(xì)胞（APC）。根據(jù)來(lái)源，可將DC分為髓系來(lái)源的DC（mDCs）和淋巴系來(lái)源的DC（pDCs）兩大類，各有不同的功能特點(diǎn)，其差別在于mDC前體能分化發(fā)育成巨噬細(xì)胞，而pDC前體能分化為淋巴細(xì)胞。mDCs是專職的抗原提呈細(xì)胞，而pDCs與免疫耐受有密切關(guān)系，兩者在適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起著重要作用。在體外實(shí)驗(yàn)中1，25（OH）2D3及其合成類似物能抑制重組人粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF）和重組人白介素－4（rhIL-4）體外誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞來(lái)源的DC分化和成熟，保持未成熟的表型，下調(diào)共刺激分子以及主要組織相容性復(fù)合體－II（MHCII）的表達(dá)，通過(guò)干擾核心因子NF-κb抑制IL-12p75的基因表達(dá)，減少I(mǎi)FN-γ和IL-12的分泌，增加IL-10的分泌，促進(jìn)DC的自發(fā)性凋亡，抑制DC抗原提呈功能，間接抑制Th1反應(yīng)[11]。局部應(yīng)用1，25（OH）2D3能調(diào)節(jié)皮膚和淋巴結(jié)中DC的功能，促進(jìn)DC從皮膚向淋巴結(jié)遷移，減少皮膚中DC的數(shù)量，降低免疫反應(yīng)，從而防止超敏反應(yīng)的發(fā)生。1，25（OH）2D3可以減低宿主對(duì)移植物－胰島的排斥反應(yīng)，而且與DC成熟受限、誘導(dǎo)DC處于免疫耐受表型和Treg細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)。

　　3維生素D對(duì)適應(yīng)性免疫的作用

　　3．1維生素D對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

　　已知T細(xì)胞的主要功能是分泌細(xì)胞因子，誘導(dǎo)和增強(qiáng)T、B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的免疫應(yīng)答。研究表明，1，25（OH）2D3影響活化T細(xì)胞分化，能減少I(mǎi)L-2和IFN-γ的分泌，抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)；通過(guò)增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，促進(jìn)Th2細(xì)胞反應(yīng)；促進(jìn)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化[4，13]。在免疫反應(yīng)中1，25（OH）2D3抑制T淋巴細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞因子分泌，調(diào)節(jié)趨化因子受體10（CCR10）和CLA的表達(dá)，從而有效激發(fā)VDR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。1，25（OH）2D3能抑制T細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子如IL-17和IL-21，抑制Th17細(xì)胞反應(yīng)，與IL-2產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)刺激T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原－4（CTLA-4）和FoxP3，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生（Treg細(xì)胞）[14]。推測(cè)Treg細(xì)胞的分化可能是連接維生素D和適應(yīng)性免疫的重要機(jī)制，對(duì)治療自身免疫性疾病和宿主排斥反應(yīng)可能是有利的。另外，維生素D在T淋巴細(xì)胞歸巢中起著重要作用，1，25（OH）2D3能抑制T細(xì)胞向淋巴結(jié)遷移，通過(guò)上調(diào)CCR10促進(jìn)T細(xì)胞向皮膚的歸巢。

　　3．2維生素D對(duì)B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

　　研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3通過(guò)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞，間接作用于B細(xì)胞，抑制活化B細(xì)胞的增殖和Ig的產(chǎn)生。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3抑制活化B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)活化B細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)B細(xì)胞VDR、1α－羥化酶和24－羥化酶的表達(dá)，且上調(diào)p27基因的表達(dá)。這說(shuō)明維生素D在B細(xì)胞紊亂性疾病中，如全身性紅斑狼瘡，有著潛在的作用。活化B細(xì)胞表達(dá)1α－羥化酶，說(shuō)明B細(xì)胞可能對(duì)維生素D存在自分泌或旁分泌反應(yīng)[15]。但1，25（OH）2D3對(duì)B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用機(jī)制目前尚不清楚。

　　小結(jié)與展望

　　1，25（OH）2D3通過(guò)調(diào)節(jié)抗菌肽的表達(dá)、細(xì)胞因子和趨勢(shì)因子的分泌以及免疫細(xì)胞的分化、成熟和功能，來(lái)調(diào)節(jié)固有性免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)。活性1，25（OH）2D3在固有性免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。但是關(guān)于維生素D與兒科臨床疾病的相關(guān)性尚不是很清楚，需要進(jìn)一步的研究。另外還需要更多的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)確定最佳的兒童血清維生素D水平和適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充時(shí)間。

　　參考文獻(xiàn)：

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　　［2］CamargoCAJr，InghamT，WickensK，etal．Cord-blood25-hydroxyvitaminDlevelsandriskofrespiratoryinfection，wheezing，andasthma［J］．Pediatrics，2011，127（1）：e180－e187．

　　李海園綜述劉志偉審校