摘要：維生素D不僅參與鈣磷代謝，而且還是一類重要的免疫功能調節劑。維生素D主要通過調節各種免疫細胞的生長、分化和功能，影響細胞因子和抗微生物肽的分泌，在固有性免疫和適應性免疫中發揮重要作用。研究發現，維生素D缺乏與兒科急性下呼吸道感染、糖尿病和哮喘等疾病的發生發展相關。文章就維生素D的免疫調節作用及其與兒童疾病的相關性作一綜述。

　　關鍵詞：維生素D；Toll樣受體；巨噬細胞；樹突狀細胞；調節性T細胞

　　維生素D不僅是鈣、磷代謝的重要生物調節因子，而且也是重要的免疫功能調節劑[1]。隨著免疫細胞表達維生素D受體（vitaminDReceptor，VDR）和1α－羥化酶等現象的發現，維生素D的免疫調節作用日益受到重視。近年來研究發現，維生素D與許多兒科臨床疾病的發生發展密切相關[2－4]。現就維生素D的免疫調節作用及其與兒科臨床疾病的相關性作一綜述。

　　更新了一篇醫療相關的論文，如上海醫生副高職稱評審通知，您可以點擊并前往查看。

　　1維生素D的來源、代謝及作用機制

　　人體所需維生素D主要由皮膚經紫外線照射合成。維生素D進入血液循環后與維生素D結合蛋白（DBP）相結合，并先后運送至肝臟和腎臟，分別在25－羥化酶和1α－羥化酶的作用下生成25－羥維生素D3[25（OH）D3]和活性形式的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。1，25（OH）2D3隨后進入靶組織中作用于細胞中的VDR。1，25（OH）2D3與核內VDR結合后誘導VDR與視黃醇X受體（RXR）形成異源二聚體，進而與DNA的維生素D效應元件（VDRE）結合，調節DNA轉錄，發揮生物學功能[1]

　　2維生素D在固有性免疫中的作用

　　2．1維生素D對單核／巨噬細胞和抗微生物肽的調節作用單核細胞／巨噬細胞是固有性免疫的重要組成部分。1，25（OH）2D3能夠介導單核細胞進一步分化成熟為巨噬細胞，刺激巨噬細胞產生免疫抑制劑前列腺素E2，下調粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子的表達，以及抑制巨噬細胞分泌炎癥細胞因子和趨化因子[6]。Toll樣受體2／1（TLR2／1）的激活上調了單核／巨噬細胞VDR和1α－羥化酶的基因表達。此時，微環境中的25（OH）D3在1α－羥化酶作用下生成1，25（OH）2D3，誘導胞內VDR反應，從而進一步調節靶基因如抗菌肽基因的表達。此外，維生素D能增加TLR2／1誘導的抗菌肽表達。這些研究證明，在正常單核／巨噬細胞中存在維生素D自分泌或旁分泌系統。Dickie等[7]發現，在體外培養人單核細胞過程中給予1，25（OH）2D3能抑制Toll－樣受體如TLR2、TLR4和TLR9的表達，抑制依賴TLR9誘導的IL-6產生，從而抑制由這些受體激活的炎癥反應。

　　2．2維生素D對樹突狀細胞的調節作用

　　樹突狀細胞（DC）是目前發現的體內功能最強大的專職抗原遞呈細胞（APC）。根據來源，可將DC分為髓系來源的DC（mDCs）和淋巴系來源的DC（pDCs）兩大類，各有不同的功能特點，其差別在于mDC前體能分化發育成巨噬細胞，而pDC前體能分化為淋巴細胞。mDCs是專職的抗原提呈細胞，而pDCs與免疫耐受有密切關系，兩者在適應性T細胞免疫應答中起著重要作用。在體外實驗中1，25（OH）2D3及其合成類似物能抑制重組人粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（rhGM-CSF）和重組人白介素－4（rhIL-4）體外誘導的外周血單核細胞來源的DC分化和成熟，保持未成熟的表型，下調共刺激分子以及主要組織相容性復合體－II（MHCII）的表達，通過干擾核心因子NF-κb抑制IL-12p75的基因表達，減少IFN-γ和IL-12的分泌，增加IL-10的分泌，促進DC的自發性凋亡，抑制DC抗原提呈功能，間接抑制Th1反應[11]。局部應用1，25（OH）2D3能調節皮膚和淋巴結中DC的功能，促進DC從皮膚向淋巴結遷移，減少皮膚中DC的數量，降低免疫反應，從而防止超敏反應的發生。1，25（OH）2D3可以減低宿主對移植物－胰島的排斥反應，而且與DC成熟受限、誘導DC處于免疫耐受表型和Treg細胞數量增加有關。

　　3維生素D對適應性免疫的作用

　　3．1維生素D對T細胞的調節作用

　　已知T細胞的主要功能是分泌細胞因子，誘導和增強T、B細胞及巨噬細胞的免疫應答。研究表明，1，25（OH）2D3影響活化T細胞分化，能減少IL-2和IFN-γ的分泌，抑制Th1細胞反應；通過增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，促進Th2細胞反應；促進Th1細胞向Th2細胞轉化[4，13]。在免疫反應中1，25（OH）2D3抑制T淋巴細胞增殖，抑制細胞因子分泌，調節趨化因子受體10（CCR10）和CLA的表達，從而有效激發VDR信號轉導途徑。1，25（OH）2D3能抑制T細胞分泌促炎細胞因子如IL-17和IL-21，抑制Th17細胞反應，與IL-2產生協同效應刺激T細胞表達細胞毒T淋巴細胞相關抗原－4（CTLA-4）和FoxP3，誘導調節性T細胞的產生（Treg細胞）[14]。推測Treg細胞的分化可能是連接維生素D和適應性免疫的重要機制，對治療自身免疫性疾病和宿主排斥反應可能是有利的。另外，維生素D在T淋巴細胞歸巢中起著重要作用，1，25（OH）2D3能抑制T細胞向淋巴結遷移，通過上調CCR10促進T細胞向皮膚的歸巢。

　　3．2維生素D對B細胞的調節作用

　　研究發現，1，25（OH）2D3通過調節Th細胞，間接作用于B細胞，抑制活化B細胞的增殖和Ig的產生。Chen等[15]發現，1，25（OH）2D3抑制活化B細胞的增殖，誘導活化B細胞凋亡，調節B細胞VDR、1α－羥化酶和24－羥化酶的表達，且上調p27基因的表達。這說明維生素D在B細胞紊亂性疾病中，如全身性紅斑狼瘡，有著潛在的作用。活化B細胞表達1α－羥化酶，說明B細胞可能對維生素D存在自分泌或旁分泌反應[15]。但1，25（OH）2D3對B細胞的調節作用機制目前尚不清楚。

　　小結與展望

　　1，25（OH）2D3通過調節抗菌肽的表達、細胞因子和趨勢因子的分泌以及免疫細胞的分化、成熟和功能，來調節固有性免疫和適應性免疫應答反應。活性1，25（OH）2D3在固有性免疫和適應性免疫中發揮重要作用。但是關于維生素D與兒科臨床疾病的相關性尚不是很清楚，需要進一步的研究。另外還需要更多的隨機對照實驗來確定最佳的兒童血清維生素D水平和適當的補充時間。

　　參考文獻：

　　［1］BaekeF，TakiishiT，KorfH，etal．VitaminD：modulatoroftheimmunesystem［J］．CurrOpininPharmacol，2010，10（4）：482－496．

　　［2］CamargoCAJr，InghamT，WickensK，etal．Cord-blood25-hydroxyvitaminDlevelsandriskofrespiratoryinfection，wheezing，andasthma［J］．Pediatrics，2011，127（1）：e180－e187．

　　李海園綜述劉志偉審校