膿毒癥的前因多以嚴重感染為主，部分由嚴重創傷、休克、凝血功能紊亂等導致。其后果是全身免疫功能紊亂甚至衰竭。人體的免疫功能和疾病狀態的本質至今未完全明了，在膿毒癥的各個時期采取的的調理措施效果不佳，新的膿毒癥指南未有明確指向。但是相比上個世紀，膿毒癥的起病模式和監測調理等相關研究更加系統和深入，本文就研究現狀與"2012拯救膿毒癥指南(SSC)"提供的信息做相關介紹和解讀。

　　1膿毒癥免疫功能紊亂機制及監測指標

　　人體免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成，具有免疫防御、免疫穩定和免疫監視三大基本功能。免疫系統做出防御反應分為非特異性免疫反應和特異性免疫反應。非特異性免疫(又稱天然免疫或固有免疫)包括組織屏障、固有免疫細胞、固有免疫分子，構成人體防衛功能的第一道防線。特異性免疫反應可分為致敏T細胞介導的細胞免疫反應和抗體介導的體液免疫反應。

　　機體的免疫調節可分為自身調節、整體調節與群體調節三個層次。其中自身調節指機體內部免疫細胞、免疫分子的相互作用;整體調節指神經內分泌系統通過激素、神經肽、神經遞質的作用調節機體的免疫功能，包括交感神經(SNS)直接刺激腎上腺素受體產生的抗炎和誘發細胞凋亡作用和迷走神經及部分神經肽的調節作用;群體調節代表主要組織相容性復合體(MHC)的種群適應性，臨床研究較少，均為基礎研究。

　　膿毒癥時細菌的內毒素、脂肽和細菌DNA等病原相關分子模式(PAMP)被機體的免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等識別，并與免疫細胞表面模式識別受體(PRR)結合，包括ToLL樣受體(TLRs)等，形成PAMP-PRR復合物，啟動非特異性免疫系統，激活細胞內效應分子，激活Jun激酶和P38相關的有絲分裂激酶，后者磷酸化激活κB抑制劑(IκB)，轉化為NF-κB二聚體。同時激活活化蛋白1(AP-1)。NF-κB和AP-1促進炎癥的基因表達，釋放大量促炎和抗炎細胞因子，觸發炎癥級聯瀑布。除此之外，損傷時機體釋放的內源性警告信號，包括熱休克蛋白(HSP)、纖維蛋白原、S100和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)等，也可通過損傷相關分子模式(DAMP)與PRR結合，激活固有免疫系統。革蘭式陽性球菌釋放的超抗原也可與T細胞的Vβ2區域通過MHCⅡ類分子獨立結合，激活CD4+T細胞，啟動特異性免疫系統。

　　膿毒癥起病時，抗原表位從抗原呈遞細胞轉移入中性粒細胞、巨噬細胞和T輔助淋巴細胞(Th)，細胞轉錄因子NF-κB激活，并進入細胞核與DNA形成復合物，誘導細胞凋亡和激活Th淋巴細胞轉化為Th1細胞，釋放大量促炎細胞因子和趨化因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ和單核細胞趨化蛋白(MCP-1)等，并激活補體和凝血系統，引起全身的炎癥反應(SIRS)，導致高熱、休克、凝血功能障礙和多個臟器功能衰竭，甚至死亡。為減少炎癥對機體的損害和形成耐受，機體通過負反饋環調節Th淋巴細胞向Th2和抑制性調節淋巴細胞(Treg)轉化，分泌大量抗炎細胞因子如IL-10和TGF-β等，加速CD4+T淋巴細胞和樹突狀細胞的凋亡，MHCⅡ類分子表達下調，引起代償性抗炎反應(CARS)，免疫功能抑制，甚至免疫麻痹，增加機體對繼發細菌感染的易感性，容易出現多臟器功能衰竭綜合征(MODS)，甚至死亡。有學者認為膿毒癥后期可能是促炎與抗炎的極端化后果，進入混合型炎癥反應階段(MARS)。膿毒癥的炎癥反應非常復雜，促炎反應和抗炎反應存在多向協同和相互促進的作用，整個病變過程都同時釋放促炎介質和抗炎介質，通過內源性負反饋機制進行調節并維持動態平衡。

　　內皮細胞為樞紐的凝血功能紊亂聯合單核巨噬細胞介導的復雜的非特異性炎癥反應失控也是膿毒癥的根本發病特點，其中內皮細胞釋放的組織因子激活外源性凝血途徑，抗凝與纖溶系統受損，表現為抗凝血酶、蛋白C和重組組織因子水平下降，激活減少，活性顯著下調。通過蛋白酶活化受體(protease-activatedreceptor，PAR)系統，炎癥與凝血兩大系統聯系緊密，并相互促進。炎癥介質不僅能誘導凝血激活，調節促凝、抗凝和纖溶系統。凝血系統也影響和調節促炎/抗炎反應和炎癥介質的生成和釋放。

　　免疫狀態可通過監測機體的炎癥介質水平來初步判斷。促炎細胞因子IL-6是主要的促炎反應指標之一，除與患者的預后直接相關外，近期的動物研究還發現急性腹膜炎膿毒癥小鼠IL-6水平可區分最能從治療獲益的個體。MCP-1的判斷預后效力較IL-6更佳。抗炎因子IL-10水平是反映機體免疫麻痹的主要指標，與人白細胞抗原(HLA)-DR低表達、T細胞和單核細胞程序化死亡(PD-1)有關。TGF-β的抗炎活性與組織損傷關系不大，但可判斷預后和預測急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)并發癥風險。除此之外，還可通過監測免疫細胞功能，如CD14+單核細胞HLA-DR表達、CD64和髓細胞觸發受體-1(TREM-1)的表達，反映中性粒細胞和單核細胞功能，間接判斷膿毒癥機體的免疫狀態。CD14+單核細胞HLA-DR表達已廣泛用于臨床，診斷效力與降鈣素原(PCT)相當，可反映疾病的嚴重程度，與患者預后密切相關。先前研究發現CD14+HLA-DR表達≤40%的膿毒癥患者病死率超過80%，CD14+HLA-DR表達≤30%患者病死率可達100%。CD64表達升高診斷膿毒癥的特異性高于PCT，可作為膿毒癥患兒鑒別診斷的陰性排除標準，判斷并發膿毒癥休克的風險。單核細胞和中性粒細胞的Trem-1表達顯著增加，與IL-10、TNF-α的誘導性顯著相關，同TNF-α及PCT水平顯著負相關，除準確反映機體的免疫狀態和感染嚴重程度，TREM判斷預后的效果較PCT和C-反應蛋白(C-Reactiveprotein，CRP)更佳。

　　2免疫調理的研究

　　免疫調理研究的早期，基于膿毒癥發病時炎癥信號通路和瀑布級聯效應的重要性進行了大量動物和臨床研究，從炎癥網絡上游、下游、感受器和效應器等不同級別進行干預，包括抗內毒素抗體、拮抗單一炎癥介質、抗TLR等嘗試均已失敗告終。隨著對膿毒癥發病機制的深入理解，考慮到膿毒癥復雜的炎癥網絡目前尚未完全認識清楚;特異性靶向拮抗網絡中的單一物質，阻斷單個環節，未必能改變整個炎癥網絡;參與網絡調控的物質或環節可能隨著周圍環境變化而產生不同的生物學效應，增加了治療干預的復雜性;膿毒癥根本的發病關鍵目前尚不明確，因此近年來膿毒癥的免疫調理研究從抑制炎癥反應的抗炎調理逐漸轉變為免疫增強劑的研究。

　　根據免疫調節的三個層面分類，免疫調理的研究成果主要集中在自身調節和整體調節兩個層面上。

　　自身調節，如前所述，主要包括機體內部免疫細胞、免疫分子的相互作用。

　　近年來細胞級層面上進行的動物和細胞模型中研究成果主要集中于纖維細胞和T調節細胞(Treg)的過繼轉移。Nemzek的研究發現體外組織源性纖維細胞聯合培養可顯著促進T細胞的增殖，纖維細胞的過繼轉移可減少膿毒癥小鼠的IL-6水平和臟器功能損傷，增加脾CD4+和CD8+T細胞數目和IFN-γ釋放，通過減少細菌負荷，促進脾Th細胞向Th1表型來改善膿毒癥小鼠的存活率。而體外Treg的過繼轉移可改善膿毒癥小鼠的細菌清除率，增加腹膜主細胞聚集和TNF-α生成，顯著改善存活率。除嘗試Treg細胞的過繼轉移外，國外學者也嘗試使用通過抗CD4和CD25抗體CD4+或CD4+CD25+Treg，發現雖然耗竭Treg可顯著恢復T細胞的增殖能力，促進Th1細胞因子的釋放，但對存活率無明顯作用，原因考慮可能是因為抗CD4和CD25抗體在去除CD4+CD25+Treg免疫抑制作用的同時，也去除了其他可能對免疫反應有益的T細胞。

　　在分子級層面上，仍在不斷嘗試拮抗炎癥因子的研究，如拮抗TNF(來普西那、IL-1、IL-10、HMGB1(CKD712)、或TLR4(Eritoran(E5564)和TAK-242)的新藥，主要局限于動物實驗階段，或隨后的臨床研究失敗，僅afelimobab和Cytofab，抗TNF單克隆和多克隆抗體分別在大規模臨床Ⅱ期和Ⅲ期的研究中證實可改善患者的臟器功能，減少ICU住院時間，改善28d病死率。除了特異性靶向拮抗炎癥網絡的單一介質或環節外，非特異性清除體內炎癥介質水平的方法如多粘菌素B與體外膜吸附技術相結合也受到了越來越多的關注。多粘菌素B除可有效清除機體內毒素、細胞因子和炎癥介質水平外，還可改善心功能和血液動力學參數，調節免疫麻痹。

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