摘要：目的 探討尼莫司汀聯合全腦放療治療乳腺癌腦轉移的療效和安全性。方法 40例乳腺癌腦轉移患者隨機分為觀察組和對照組，各20例。對照組采用6MV-X線照射全腦，照射劑量DT30GY/10F/2W，腦內單個轉移病灶加量DT20GY/10F/2W。觀察組在放療同時給予尼莫司汀2mg/kg靜滴，d1，隔一周給藥一次，均使用3個療程后，根據腦MRI片中轉移病灶的大小來評價臨床有效率，以及根據實驗室檢查來評估血液毒副反應。結果 觀察組有效率95.0% ，明顯優于對照組32.5% ，差異有統計學意義(P<0.05);兩組的不良反應主要是骨髓抑制及消化道癥狀，觀察組骨髓抑制發生率明顯高于對照組(P<0.05)。結論 全腦放療聯合尼莫司汀同步化療治療乳腺癌腦轉移具有良好的臨床療效，且不良反應可以耐受，值得臨床大力借鑒。

　　關鍵詞：乳腺癌腦轉移;全腦放療;尼莫司汀　醫學職稱論文

　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著綜合治療的發展，乳腺癌患者的壽命延長，而腦轉移的發生率卻逐漸升高，經尸檢證實乳腺癌發生腦轉移的幾率高達34%【1】，是僅次于肺癌的第二大易發生腦轉移的惡性腫瘤。腦轉移的發生提示預后不良，是治療失敗的常見原因。全腦放療(Whole brain radiotherapy，WBRT)是腦轉移治療的標準手段，但也僅能將乳腺癌腦轉移患者的中位生存期提高至4-6個月【2】。我院用尼莫司汀聯合全腦放療治療乳

　　腺癌腦轉移，取得了一定的效果，現將此回顧性實驗研究報道如下。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選擇2009年6月-2011年6月我科治療的乳腺癌腦轉移女性患者40例;年齡36-60歲，中位年齡48歲。病理類型：浸潤性導管癌26例，浸潤性小葉癌8例，未分化癌6例;僅ER陽性15例，僅PR陽性11例，兩者均陽性14例，CerbB-2過表達13例。

　　40例患者既往均行乳腺癌根治術或改良根治術，術后乳腺放療+全身化療16例，內分泌治療20例，單純乳腺放療4例。40例患者全身轉移部位均≥2個器官。腦轉移灶經核磁共振成像(MRI)證實。臨床癥狀主要包括頭痛、嘔吐、運動感覺障礙或意識障礙等。兩組患者一般資料經樣本比較及秩和檢驗無顯著差異，具有可比性。

　　1.2 治療方法

　　所有入選患者采用數字隨機法隨機分成觀察組和對照組，各20例。兩組病人全腦放療均采用水解塑料固定頭部，在模擬定位機下制定設野角度，常規兩野水平對穿照射，采用6MV-X線照射全腦，總量DT30GY/10F/5W，若顱內單發轉移病灶者繼續加量DT20Gy/10F/2W。放療同時酌情給予甘露醇注射液靜脈滴注減輕顱內壓。觀察組在全腦放療的同時進行化療，在放療第一天用尼莫司汀2mg/kg靜滴，以后隔一周用藥一次，均用3個療程;化療過程中給予止吐、升白等對癥支持治療。

　　1.3 觀察指標

　　每周期化療前后需觀察患者的頭痛、惡心嘔吐及口腔炎等臨床癥狀，需進行血常規、肝腎功能、心電圖等檢查;，每個療程需進行腦MRI檢查，每個周期均評價不良反應。

　　1.4 療效評價

　　所有患者同步放化療結束后評價近期療效，經MRI檢查腦轉移病灶與治療前的MRI資料比較。根據美國臨床腫瘤學會2000年公布的實體瘤療效評價標準(RECIST)判斷臨床療效【3】，分為完全緩解(CR)：病灶完全消失;部分緩解(PR)：病灶縮小50%以上;穩定(SD)：病灶縮小未達到50%或增大未超過20%;進展(PD)：病灶增大超過20%或出現新的病灶。有效率(RR)為CR+PR;疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。放射治療毒性反應按美國RTOG的標準評定，化療毒副反應評價參照WHO急性、亞急性毒性反應標準，分為0-Ⅳ度[4]。

　　1.5 統計學方法

　　應用SPSS13.0版統計軟件分析數據，分類指標的描述以例數及百分數表示;率的比較采用X2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

　　2 結果

　　2.1 近期療效

　　所有患者均完成全腦放療，觀察組中CR6例，PR12例，SD1例，PD1例，有效率是95.0%;對照組中CR4例，PR6例，SD3例，PD7例，有效率是32.5%，兩組有效率比較有統計學差異(X2=5.625,P<0.05)。見表1.

　　表1 兩組病人近期療效對比

　　Tab.1 Comparison of efficacy between the two groups n(%)

　　CR PR SD PD the effective rates(CR+PR+SD)

　　the treated group 6 12 1 1 95.0

　　the control group 4 6 3 7 32.5

　　(X2=5.625，P<0.05)

　　2.2 不良反應

　　兩組患者的不良反應主要表現為骨髓抑制及消化道癥狀，所有患者均有不同程度的脫發，僅有少數患者發生轉氨酶的異常，經過降酶護肝靜脈用藥后均好轉。無病人因發生嚴重不良反應而退出。觀察組的白細胞減少和血小板減少發生率明顯高于對照組(P<0.05);兩組惡心嘔吐及貧血的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。上述不良反應給予重組人粒細胞集落刺激因子、止吐及降顱壓等對癥支持治療后均恢復正常，不影響治療進程。見表2

　　表2 兩組患者不良反應比較(例)

　　Tab.2 Comparison of toxicities between the two groups (n)

　　toxicities the treated group the control group

　　Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ % Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ %

　　leukopenia

　　thrombocytopenia

　　anemia

　　nausea and vomiting

　　aminotransferase abnormal 6 5 55▲ 3 2 25

　　4 3 35▲ 3 0 15

　　5 1 30 5 0 25

　　17 5 85 16 0 80

　　2 0 10 0 0 0

　　注：與對照組比較▲(P<0.05)

　　3 討論

　　隨著乳腺癌診療水平的提高，乳腺癌患者的生存期較前延長，腦轉移率亦隨之增加。WBRT是乳腺癌腦轉移患者的主要治療手段，可以有效緩解患者的神經癥狀和功能，即使如此，其中位生存期也只有4-6個月【5】。所以，人們一直致力于研究如何提高放療療效?包括γ刀、陀螺刀、放化療同步等等治療手段，但效果均不滿意。進一步研究才發現這與天然的血腦屏障有關。

　　傳統觀念認為大多化療藥物不能或只有少量通過血腦屏障，而進入的藥物達不到有效濃度。隨著對腦轉移瘤的逐漸認識，研究表明，腦轉移患者的血腦屏障本身已有部分已被破壞【6】，而尼莫司汀是亞硝脲類藥物，脂溶性高，具有良好的中樞神經系統穿透力，在腦脊液中的濃度較高，可使腫瘤細胞DNA發生烷基化，抑制DNA分子的合成而發揮作用。給藥后迅速分布全身，進入體內可變成脂溶性物質而通過血腦屏障，腦組織分布也很好【7】。尼莫司汀可以使腫瘤細胞集中在有絲分裂期(M期)和分裂間期(G2期)，增加了放療的敏感性，更延長了患者的生存期，提高了患者的生活質量【8】。魏微等【9】采用全腦放療加后程適形放療聯合尼莫司汀單藥同步放化療的方案治療腦轉移瘤，患者中位生存期16個月，且明顯改善病人的一般狀況(kps評分)。除具有高脂溶性的亞硝脲類藥物外，鉑類、替尼泊甙、伊立替康、替莫唑胺等化療藥物也逐漸應用于腦轉移癌的治療中【6】。最近，Lissoni等【10】報道全腦放療后腦轉移瘤消退明顯的患者平均淋巴細胞數顯著增加，這提示其療效與淋巴細胞數目相關。可能與激活免疫機制相關。

　　本研究采用全腦放療聯合尼莫司汀同步化療治療乳腺癌腦轉移與單純全腦放療組比較，結果顯示同步化療的近期療效明顯優于單純放療組，差異有統計學意義。這可能與以下二個方面有關，一方面化療可以增加腫瘤細胞對放療的敏感性;另一方面全腦放療可以破壞從而減低血腦屏障作用，促進化療藥物進入腦組織，加強治療腦轉移的療效。兩組不良反應主要是骨髓抑制，但給予對癥支持用藥后均可恢復正常。

　　綜上所述，尼莫司汀在乳腺癌腦轉移治療中有一定的臨床應用價值，值得進一步推廣及研究。

　　參 考 文 獻

　　[1] Bendell JC，Domchek SM，Burstein HJ，et al.Central nervous system metastases in women who receive trastuzmnab-based therapy for metastatic breast carcinoma [J].Cancer，2003，97(12):2972-2977.

　　[2]Mehta MP，Khuntia D.Current strategies in whole-brain radiotherapy for brain metastases[J]. Neurosurgery.2007，57(5):33-44

　　[3]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment insolid tumors[J].J Natu Cancer Inst，2000，92(3):205-216

　　[4]孫燕.內科腫瘤學[M].北京：人民衛生出版社，2007：994-995