摘要：目的研究醫療器械上市后風險評估的統計學方法，提高風險管理的科學水平。方法參考歐盟醫療器械新法規中即將實施的趨勢報告要求，探索趨勢分析方法在醫療器械上市后風險評估中的實踐運用，舉例說明通過歷史數據確定控制限和持續趨勢監測的過程，討論實踐中面臨的問題。結果趨勢分析是科學評估醫療器械上市后風險的方法之一，適于在國內推行。結論企業可運用真實世界風險數據開展趨勢分析，提升上市后風險預警能力。

　　關鍵詞:醫療器械；趨勢分析；風險評估；控制圖；歐盟

　　醫療器械不良事件監測信息系統于2019年1月1日改版上線，2020年度全國共收到醫療器械不良事件報告536055份[1]。與此前不同的是，所有不良事件報告均根據注冊證號或備案證號主動流轉到生產企業賬戶，企業需主動開展調查評價以履行主體責任。本研究以浙江省為例，單個企業每年收到報告數可達數千份。如何科學分析、評價和利用大量不良事件積累形成的風險“大數據”，是目前不良事件監測工作的難點，因此迫切需要引入適宜的科學統計學方法。2021年6月1日開始實施的《醫療器械監督管理條例》（令第739號）要求企業建立醫療器械不良事件監測體系，給企業提出了更高的要求[2]。本研究參考歐盟醫療器械新法規的要求，研究了基于統計學的趨勢分析方法，以期為醫療器械產品上市后的監測評價和風險預警提供借鑒。

　　1歐盟醫療器械上市后風險趨勢分析方法研究

　　1.1歐盟新法規關于趨勢報告的要求

　　2017年，歐盟頒布的新《醫療器械法規》和《體外診斷試劑法規》中，第88條和第83條明確了趨勢報告（trendreporting）的要求[3]。對于醫療器械上市后監管，歐盟一方面要求企業在規定的時限內報告嚴重事件，另一方面要求提交針對非嚴重事件或預期不良副作用的趨勢報告。歐盟將嚴重事件和非嚴重事件區分對待有其合理性，主管當局日常收集評估嚴重事件，既可緩解人力資源的不足也可提高針對性，非嚴重事件則由企業開展趨勢分析，引入的統計學方法有助于企業和主管當局科學的判斷產品風險。歐盟《醫療器械法規》于2021年5月實施，相關企業需向主管當局上報趨勢報告，包括出口歐盟的國內企業。

　　1.2趨勢報告的歷史

　　醫療器械全球協調工作組（GHTF）于2003年發布了《制造商不良事件趨勢報告》（Manufacturer’sTrendReportingofAdverseEvents），2005年將趨勢報告的內容整合進《不良事件報告全球指南》（GlobalGuidanceforAdverseEventReporting）中[4]，此后歐盟在《醫療器械警戒系統指南》（GuidelinesOnAMedicalDevicesVigilanceSystem）中引入了趨勢報告。雖然趨勢報告早就已提出，由于未寫入法規，無法強制企業執行。根據本研究與部分外企的溝通交流，歐盟《醫療器械法規》在2021年實施前極少有企業主動向主管當局提交趨勢報告，但新法規實施后趨勢報告將成為企業的法定責任[3]。

　　2醫療器械上市后風險趨勢分析方法的應用示例

　　2.1歷史數據確定控制限

　　在初次建立趨勢分析方法時，《控制圖第2部分：常規控制圖》（GB/T17989.2-2020）[5]中推薦的初始數據采集為25個子組，結合國內現狀，考慮以24個月度評估為基礎確定控制限。假設一個虛擬案例，某企業收集了某醫療器械產品2019年1月1日至2020年12月31日的包含不良事件在內的非嚴重投訴數據進行趨勢分析,以24個月度的投訴率確定趨勢分析的控制限；每個月的產品使用數量和投訴數量存在差異，24個月累計產品使用量為2763000，累計投訴數量為637，平均投訴率約為0.0002305；部分統計質量控制軟件可用于控制圖的數據分析和繪圖，如Minitab19繪制的U控制圖（圖1）。每個月的產品數量為變量，上下控制限動態變化，使用不相等樣本量進行檢驗。圖中24個月度評估周期的投訴率都在控制限的范圍內，可作為對未來趨勢持續監測的基礎。

　　2.2持續趨勢監測

　　假設自2021年1月1日起，以過去2年歷史數據計算得到的控制限為基礎，對投訴率的趨勢開展持續監測；依據圖1將中心線設置為固定的U=0.0002305，持續監測2021年前3個月的投訴率，利用Minitab19繪制滾動顯示24個月的U控制圖（圖2）。每個月的產品數量為變量，使用不相等樣本量進行檢驗，在計算中使用估計的歷史參數。2021年1月和2月的投訴率處于控制限的范圍內，2021年3月的投訴率則超出了控制上限，圖中顯示了預警。

　　3討論

　　3.1推行趨勢分析方法的必要性

　　當前醫療器械不良事件監測工作模式下，企業可收集到全面的大量上市后風險數據，給趨勢分析方法的應用奠定了良好的數據基礎，成為推廣應用該方法的良機。2020年93.83%的不良事件是非嚴重事件[1]，迫切需要引入合適的統計學手段，避免大量的精力耗費在個例的非嚴重報告上，避免遺漏潛在的風險。統計學方法的推行有助于提高生產企業的上市后風險管理水平，及時有效的控制產品風險。

　　3.2趨勢分析方法的應用場景

　　目前我國的法規尚未對趨勢報告做出規定，但在不良事件監測工作的相關指南文件里提出了類似的要求，如《醫療器械定期風險評價報告撰寫規范》[19]明確指出，應分析不良事件的報告頻率是否增加、不良事件的特點和頻率變化對產品總體安全性的影響。醫療器械風險管理體系中，要求收集生產和生產后信息并定期更新風險管理報告[16]，也可應用趨勢分析方法。此外，趨勢分析作為日常風險管理的手段，通過監測異常趨勢可有效實現預警，及時控制潛在風險。

　　3.3趨勢分析方法的適用性

　　建立科學的符合產品特點的方法學，才能有效的對風險進行評估和控制，并非每個產品在每個階段都適用。當醫療器械產品上市后的銷售、使用、反饋都相對穩定和成熟時，趨勢分析方法可以得到更好的應用并實現預期的目的。在產品上市初期，需收集足夠多的數據，進行反復的迭代計算，判斷是否達到“受控”狀態，以及何時可以開始對未來趨勢的監測和控制。若企業的上市后投訴數據偏少，計算的投訴率變化無統計學意義或始終“不受控”，則趨勢分析方法不適用。

　　3.4趨勢分析方法的局限性趨勢分析

　　只是風險管理的一部分，需與其他分析方法聯用實現閉環。趨勢分析從投訴發生率著手，反應的是產品風險的總體情況，判斷是否處于受控狀態，但并未識別風險的具體內容。當識別到異常趨勢時，還需深入分析找出根本原因，結合風險矩陣、失效模式等評估方法，判斷風險程度和采取何種風險控制措施。因此，企業需建立科學的風險管理體系,根據需要采用趨勢分析、風險矩陣、失效模式等多種統計分析方法。

　　4小結

　　隨著我國不斷加強對藥品和醫療器械的監管，醫療器械生產企業的主體責任日益突出，給企業的風險管理水平提出了較高的要求。本研究參考歐盟新法規的要求，研究醫療器械上市后風險趨勢的具體分析方法及應用，供企業借鑒，同時也為監管部門判斷醫療器械產品風險提供參考。基于控制圖的醫療器械上市后風險趨勢分析方法雖早在十幾年前已被提出，但國內運用極少，本研究詳細介紹了這一方法的應用過程，以期更多企業可采用真實世界風險數據開展運用，建立適合產品特點的科學方法，切實起到風險監測、預警和控制的目的，不斷提升醫療器械上市后風險管理水平。

　　參考文獻

　　[1]NationalMedicalProductsAdministration.Annualreportofnationalmedicaldeviceadverseeventmonitoring(2020)[EB/OL].（2021-03-29）[2021-03-29].

　　[2]TheStateCouncil.Regulationsonthesupervisionandadministrationofmedicaldevices(2021)[EB/OL].(2021-03-18)[2021-03-29].

　　[3]EuropeanUnionLaw.EU.regulation(EU)2017/745oftheeuropeanparliamentandofthecouncil[EB/OL].（2017-05-05）[2021-03-29].

　　鄭超，吳艷，張蘭，胡凱，曾葉，王雯*，王玲