【摘要】目的系統評價預防性ＨＰＶ疫苗預防宮頸癌的有效性與安全性。方法計算機全面檢索ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭｂａｓｅ、中國生物醫學文獻數據庫（ＣＢＭ）、中國期刊全文數據庫（ＣＮＫＩ）以及萬方數據庫，并輔以手工檢索，檢索時間從建庫至２０１４－０８，查找關于預防性ＨＰＶ疫苗預防宮頸癌的隨機對照研究（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｔｒｉａｌｓ，ＲＣＴ）。由２名評價員按照納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質量評價后，采用ＲｅｖＭａｎ５．２軟件進行Ｍｅｔａ分析。結果最終共納入２２篇ＲＣＴ，包括１４項原始研究，８項隨訪研究。Ｍｅｔａ分析結果顯示，與對照組相比，預防性ＨＰＶ疫苗對ＨＰＶ１６和ＨＰＶ１８相關的宮頸上皮內瘤樣變（ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＣＩＮ）II＋感染的相對危險度（ＲＲ）及其９５％可信區間（９５％ＣＩ），在按照預案規定（ＰＰ）人群分析分別為０．０３（０．０１～０．０７）和０．０５（０．０２～０．１３），在意向性分析（ＩＴＴ）人群分別為０．５１（０．４１～０．６３）和０．１５（０．１０～０．２２）。ＨＰＶ疫苗對ＨＰＶ１６和ＨＰＶ１８相關的≥６個月持續性感染的ＲＲ及其９５％ＣＩ，在ＰＰ人群分析分別為０．０６（０．０４～０．０８）和０．１９（０．１２～０．３２），在ＩＴＴ人群分析分別為０．１４（０．１０～０．２１）和０．０７（０．０２～０．２６），ＨＰＶ疫苗對ＣＩＮI＋感染也有相似的有效性。同時，ＨＰＶ疫苗對于高風險ＨＰＶ所引起的ＣＩＮII＋、ＨＰＶ持續性感染和ＣＩＮI＋也有交叉保護效果，其差異有統計學意義。預防性ＨＰＶ疫苗的主要不良反應較輕微，嚴重不良反應和死亡率在疫苗組和對照組保持均衡。結論預防性ＨＰＶ疫苗對預防宮頸癌前病變及ＨＰＶ持續性感染顯示了高效的保護效應和交叉保護效果，是安全有效的。然而現有報道尚不能提供預防宮頸癌的直接證據，有待開展更多高質量ＲＣＴ并延長隨訪時間以進一步驗證。

　　【關鍵詞】ＨＰＶ疫苗；宮頸癌；隨機對照試驗；系統評價；Ｍｅｔａ分析

　　宮頸癌是全球女性病死率第２位的惡性腫瘤，全球每年新發病例超過５０萬，其中＞８０％發生在發展中國家［１］。２０世紀７０年代，ＺｕｒＨａｕｓｅｎ［２］首次提出人乳頭瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕ，ＨＰＶ）和宮頸癌之間的聯系。研究證實，ＨＰＶＤＮＡ是９９．７％宮頸癌的致病原因［３］，高危型ＨＰＶ持續感染是宮頸癌發生的必要條件［４］。隨著社會生活的變化，ＨＰＶ感染的發病率呈上升趨勢［５］，因此研制出預防和控制ＨＰＶ感染的疫苗成為全球關注的焦點。目前世界上已經成功制備了四價（ＨＰＶ６／１１／１６／１８）和二價（ＨＰＶ１６／１８）的ＨＰＶ疫苗，分別于２００６和２００７年獲準上市［６－７］。Ｌｕ等［８］研究不同種類疫苗的流行病學保護效果和安全性，但大多結局指標局限，且研究地域局限，大都集中在歐美發達國家。隨著ＨＰＶ疫苗的廣泛應用，大量ＲＣＴ［９－３０］及相關系統評價，如Ｙｏｓｈｉｋａｗａ等［２９］和Ｚｈｕ等［３０］對亞洲人群進行高質量ＲＣＴ的研究，并得到更多交叉保護效應的結果。本研究全面對國內外關于預防性ＨＰＶ疫苗預防宮頸癌有效性與安全性的ＲＣＴ進行薈萃分析，為我國制定ＨＰＶ疫苗的免疫策略提供最佳循證醫學證據。

　　１資料與方法

　　１．１納入標準

　　１．１．１研究類型所有預防性ＨＰＶ疫苗預防宮頸癌的有效性與安全性的ＲＣＴ，文種限中英文。

　　１．１．２研究對象健康女性。

　　１．２排除標準

　　１）研究方法不是ＲＣＴ；２）入組前巴式涂片陽性、懷孕的女性；３）研究對象為男性疫苗接種者或治療性疫苗接種者；４）無對照研究；５）重復報道，結局指標資料不詳細的文獻。

　　２結果

　　２．１文獻檢索結果與納入研究的基本特征

　　初檢出相關文獻６８２篇，其中英文６４２篇，中文４０篇。剔重后獲得４７９篇，通過閱讀文題、摘要初篩，排除新聞、評論和通訊，與疫苗政策、成本相關文章，疫苗認知度調查文章，疫苗實驗室研究，獲得４２篇，閱讀全文復篩，排除男性疫苗研究，疫苗安全性和免疫性研究，疫苗研究的終點指標不符合的文章，最終共納入２２個隨機對照試驗，包括１４項原始研究［９，１１，１５，１７，１８，１９，２２，２３，２５－３０］，８項隨訪研究［１０，１２－１４，１６，２０，２１，２４］，均為英文文獻。納入的研究均為II～III期，研究的受試者同質性好，均為健康女性，９～２６歲，性伴侶≤６個，未孕，巴氏結果無異常，研究期間有效避孕。使用疫苗包括四價（ＨＰＶ６／１１／１６／１８），二價（ＨＰＶ１６／１８），單價（ＨＰＶ１６），疫苗病毒樣顆粒（ＶＬＰｓ）組成：四價均２０／４０／４０／２０μｇ，二價均２０／２０μｇ，單價為４０μｇ。對照組使用的對比劑，除ＰＡ－ＴＲＩＣＩＡ［１９，２０，２１］，Ｋｏｎｎｏ等［２３－２４］，Ｈｅｒｒｅｒｏ等［２８］使用甲肝疫苗外，其余均為安慰劑。疫苗接種計劃均為３次，０、１或２、６個月。納入研究的基本特征詳見表１。

　　２．２納入研究的方法學質量評價結果隨機對照試驗的方法學質量評價見表２。

　　３討論

　　目前對持續性高危型ＨＰＶ感染患者的處理臨床上尚無規范統一的治療方案［３１］。故以ＨＰＶ感染為出發點，研制廉價、高效的ＨＰＶ疫苗預防生殖道ＨＰＶ感染及其所引起的惡性病變，具有重大的經濟學價值和社會意義。２００６－０６－０８美國ＦＤＡ（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）批準ＭＥＲＣＫ公司的四價疫苗（Ｇａｒ－ｄａｓｉｌ），２００７－０９－２４歐盟委員會批準葛蘭素史克公司的二價疫苗（Ｃｅｒｖａｒｉｘ）上市，是醫學和公共衛生領域的重大突破，它可能改變半個多世紀以來形成的以二級預防（宮頸癌篩查）為主的宮頸癌預防模式，使宮頸癌一級預防（疫苗接種）成為現實，將促成全新宮頸癌預防體系的構建。新疫苗的實施影響我國長期預算及健康結果，其對包括亞洲在內的全世界人群的遠期療效及安全性等問題需要進一步研究來證明。對此，本研究通過互聯網全面檢索ＨＰＶ疫苗相關的所有ＲＣＴ，用Ｍｅｔａ分析的方法進行系統評價，希望通過增大樣本量來提高結果的可靠性，為我國制定ＨＰＶ疫苗的免疫策略提供重要證據支持，為疫苗接種獲得滿意的效果提供理論保障。宮頸癌的發生和發展是一個緩慢的過程，患者從初次感染ＨＰＶ到發展為浸潤性宮頸癌的平均時間為（１２．０±２．９）年［３２］。那么，疫苗有效性的評估不可能將宮頸癌作為終點指標進行評價，而ＣＩＮ及ＡＩＳ是宮頸癌直接的也是必經的癌前病變。世界衛生組織和美國ＦＤＡ［３３－３５］將ＣＩＮII＋作為主要終點指標評價疫苗的預防效果。而高危型ＨＰＶ的持續感染，是引起宮頸癌及其癌前病變的重要影響因素［３６－３７］，故本研究將ＨＰＶ持續感染作為另外一個主要終點指標。

　　參考文獻

　　［１］ＰａｒｋｉｎＤＭ，ＢｒａｙＦ，ＦｅｒｌａｙＪ．ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００２［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２００５，５５（２）：７４－１０８．

　　［２］ＺｕｒＨａｕｓｅｎＨ．Ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａａｃｕｍｉｎａｔａａｎｄｈｕｍａｎｇｅｎｉｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９７６，３６（２ｐａｒｔ２）：７９４．

　　［３］ＭｕｎｏｘＮ，ＢｏｓｈＦＸ，ｄｅＳａｍｐｏｓｅ′Ｓ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃｃｌａｓｓｉ－ｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｔｙｐｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００３，３４８（６）：５１８－５２７．

　　［４］陳奕，許國章．預防性人乳頭瘤病毒疫苗的應用進展［Ｊ］．國際流行病學傳染病學雜志，２０１４，４１（１）：５４－５６．

　　［５］李力．宮頸癌［Ｍ］．豐有吉，沈鏗．婦產科學．２版．北京：人民衛生出版，２０１０：３２５－３３１．

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