摘 要：目的 對(duì)影響手足口病(危)重型轉(zhuǎn)化率的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型。方法 分別對(duì)流行病學(xué)因素、腸道病毒感染因素、免疫細(xì)胞因素、免疫球蛋白因素、皮質(zhì)醇因素、細(xì)胞因子因素做多元線性回歸分析，構(gòu)建它們對(duì)于影響病情程度的相關(guān)性模型，并從中找到影響病情嚴(yán)重程度的主要相關(guān)性因素。最后根據(jù)綜合評(píng)價(jià)的 Delphi 法，確定不同因素影響病情嚴(yán)重程度的權(quán)重值，并構(gòu)建出影響病情嚴(yán)重程度的綜合評(píng)價(jià)模型。結(jié)果 (危)重癥患兒流行病學(xué)、腸道病毒 71 感染、β-內(nèi)啡肽、免疫細(xì)胞、免疫球蛋白、皮質(zhì)醇因素相關(guān)性強(qiáng)(其中相關(guān)系數(shù) R 2接近 1，對(duì)應(yīng)的概率 P < 0.05)，具有較好的相關(guān)性，而細(xì)胞因子因素相關(guān)性弱(R 2接近 0，P > 0.05)。綜合性評(píng)價(jià)模型: F = -0.1424-0.0014L1-0.0030L2-0.0167L4-0.0118L5+0.0252L6+0.1669EV71+0.0828β-EP+0.0113COR-0.0038 CD16+56-0.0045CD4-0.0047CD8+0.0071CD19-0.0075CD3-0.0059CD4/CD8+0.0082IgM+0.0006IgG+0.0011IgA。結(jié)論(危)重癥患兒流行病學(xué)(年齡、性別、首診醫(yī)院類型、基礎(chǔ)病、出生體重)、腸道病毒 71 感染、β-內(nèi)啡肽、免疫細(xì)胞(CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+56、CD4/CD8)、免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)、皮質(zhì)醇(COR)因素相關(guān)性強(qiáng)，據(jù)此構(gòu)建的綜合評(píng)價(jià)模型有效率高。

　　關(guān)鍵詞：手足口病;風(fēng)險(xiǎn);評(píng)價(jià);模型

　　手足口病是由腸道病毒所致的兒童期急性傳染病，常見(jiàn)于 5 歲以下兒童[1]。此病以手足部出疹和口腔粘膜皰疹或潰瘍?yōu)樘卣餍员憩F(xiàn)，大多預(yù)后良好。少數(shù)重癥病例會(huì)出現(xiàn)腦炎、肺水腫、循環(huán)障礙等表現(xiàn)，這部分患兒病情進(jìn)展迅速，經(jīng)積極干預(yù)后仍有心肺衰竭表現(xiàn)，其病死率高。本研究主要通過(guò)分析重癥手足口病相關(guān)危險(xiǎn)因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)價(jià)模型以期盡早發(fā)現(xiàn)重癥病例，及時(shí)干預(yù)治療，改善疾病預(yù)后及臨床結(jié)局。現(xiàn)具體報(bào)道如下：

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　本研究經(jīng)過(guò)江西省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有研究對(duì)象均有簽署知情同意告知。研究對(duì)象為 2016 年 9 月至 2017 年 2 月入住江西省兒童醫(yī)院感染科的符合手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)的 443 例患兒，其中男童 282 名(63.66%)，女童 161 名(36.34%)，平均年齡 18(1~148)月。手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2013 版手足口病診療指南[2]。按病情程度分為：①普通型(手足口病 1 期)：手、足、口、臀部有皮疹，可伴發(fā)熱;②重型(手足口病 2 期)：神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為精神差、嗜睡、嘔吐、易驚、肢體抖動(dòng)、驚厥等;③危重型(手足口病 3、4 期)：頻繁抽搐、昏迷、腦疝或呼吸困難、血性泡沫痰或休克。

　　1.2 方法

　　入院當(dāng)天收集患兒流行病學(xué)相關(guān)資料(包括年齡 L1、性別 L2、居住地 L3、出生體重 L4、首診醫(yī)院類型 L5、基礎(chǔ)病 L6)及咽拭子標(biāo)本(進(jìn)行腸道病毒病原學(xué)核酸檢測(cè))并抽取靜脈血 4.0 mL，其中 2.0 mL 置于普通管離心后分別用化學(xué)發(fā)光分析儀(Immulite 1000,德國(guó)西門子公司)檢測(cè)皮質(zhì)醇(COR)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、白介素(IL-10、IL-6、 IL-8、IL-13)、腫瘤壞死因子(TNF)，特定蛋白分析儀(BNP，德國(guó)西門子公司)檢測(cè)免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA);2.0 mL 置于 EDTA-K2 抗凝管，用流式細(xì)胞儀(FACSCanto,，美國(guó) BD 公司)檢測(cè) T 細(xì)胞亞群、B 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的相對(duì)含量(CD3、 CD4、CD8、CD19、CD16+56、CD4/CD8)。

　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　利用 Matiab6.5 中的統(tǒng)計(jì)工具箱，分別對(duì)流行病學(xué)因素、腸道病毒感染因素、免疫細(xì)胞因素、免疫球蛋白因素、皮質(zhì)醇因素、細(xì)胞因子因素做多元線性回歸分析，通過(guò)計(jì)算，可以得到回歸系數(shù)的估計(jì)值及檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 R 2，p 的值，分析它們對(duì)于病情嚴(yán)重程度是否具有相關(guān)性以及相關(guān)性強(qiáng)弱，構(gòu)建它們對(duì)于影響病情程度的相關(guān)性模型，并從中找到影響病情嚴(yán)重程度的主要相關(guān)性因素，R 2 接近 1， P < 0.05 提示相關(guān)性強(qiáng)，為影響主要因素。最后根據(jù)綜合評(píng)價(jià)的 Delphi 法，確定不同因素影響病情嚴(yán)重程度的權(quán)重值，并構(gòu)建出影響病情嚴(yán)重程度的綜合評(píng)價(jià)模型。

　　2 結(jié)果

　　2.1 腸道病毒感染流行病學(xué)相關(guān)性分析

　　根據(jù)經(jīng)過(guò)整理好的樣本數(shù)據(jù)，取置信水平 α = 0.05，利用 Matlab 中的統(tǒng)計(jì)工具箱，通過(guò)計(jì)算，可以得到回歸系數(shù)的估計(jì)值及其置信區(qū)間以及檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 R2，F(xiàn)，p 的值，結(jié)果見(jiàn)表 1。通過(guò)計(jì)算可得出腸道感染因素對(duì)于病情結(jié)果的回歸方程為： K2 = 0.2500+0.0211CA16+0.5561EV71+0.0356EV，其中 K2 表示患兒病情結(jié)果，CA16 表示 CA16 型病毒感染因素，EV71 表示 EV71 型病毒感染因素，EV 表示通用型病毒感染因素。從表 1 中的計(jì)算結(jié)果可得，R 2 = 0.9022，說(shuō)明結(jié)果的 90.22%可以由模型中各因素值確定，模型的結(jié)果與各因素之間具有良好的相關(guān)性，同時(shí)從 F 值和 p 值也可以很好的驗(yàn)證這一點(diǎn)。另外，從回歸系數(shù)的估計(jì)值中，可看出第二個(gè)因素即 EV71 型腸道病毒因素與病情結(jié)果具有較強(qiáng)的相關(guān)性，而其它的兩個(gè)因素即 CA16 型病毒和 EV 通用型病毒與結(jié)果的相關(guān)性較弱，同時(shí)也可以看出它們回歸系數(shù)的置信區(qū)間包含了零點(diǎn)。因此，在影響病情結(jié)果的主要因素的先取上，我們選擇 EV71 型腸道病毒因素。綜上分析，在回歸方程中，刪除其它兩個(gè)因素后，得到其新回歸方程為： K2 = 0.2500+0.5561EV71

　　2.2 各項(xiàng)影響因素線性回歸分析對(duì)比

　　經(jīng)過(guò)對(duì)樣本數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)回歸分析，研究發(fā)現(xiàn)在所有的 6 項(xiàng)影響因素中，(危)重癥患兒流行病學(xué)、腸道病毒 71 感染、β-內(nèi)啡肽、免疫細(xì)胞、免疫球蛋白、皮質(zhì)醇因素相關(guān)性強(qiáng)(其中相關(guān)系數(shù) R 2 接近 1，對(duì)應(yīng)的概率 P < 0.05)，具有較好的相關(guān)性，而細(xì)胞因子因素相關(guān)性弱(R 2接近 0，P > 0.05)。結(jié)果見(jiàn)表 2。

　　2.3 綜合評(píng)價(jià)模型的構(gòu)建

　　根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)樣本數(shù)據(jù)分析，由 Delphi 法分別賦予流行病學(xué)因素、腸道病毒感染因素、β- 內(nèi)啡肽、免疫細(xì)胞因素、免疫球蛋白因素、皮質(zhì)醇因素權(quán)重值為 0.1、0.3、0.15、0.15、0.15、0.15，最后得出綜合性評(píng)價(jià)模型為：F = -0.1424-0.0014L1- 0.0030L2-0.0167L4-0.0118L5+0.0252L6+0.1669EV7 1+0.0828β-EP+0.0113COR-0.0038CD16+56-0.0045 CD4-0.0047CD8+0.0071CD19-0.0075CD3-0.0059C D4/CD8+0.0082IgM+0.0006IgG+0.0011IgA。

　　將病人的相關(guān)數(shù)據(jù)和相關(guān)檢驗(yàn)得到的結(jié)果代入計(jì)算，如果得到的值越接近于 0，則認(rèn)為該病人病情一般;如果接近于 1，則可認(rèn)為該病人病情較嚴(yán)重;如果接近于 2，則可認(rèn)為該病人病情非常嚴(yán)重。通過(guò)將樣本數(shù)據(jù)計(jì)算，與實(shí)際結(jié)果比較可得出該綜合評(píng)價(jià)模型有效率達(dá) 81.04%。

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　　由于醫(yī)學(xué)方面的專業(yè)有：護(hù)理學(xué)、內(nèi)科、皮膚、外科、骨科、口腔鼻咽喉等等科室，在不同的科室中人員所發(fā)表的論文和期刊的選擇上自然是有很大的差距的。對(duì)于醫(yī)學(xué)職稱論文要如何選擇期刊呢?具體方法不知道的，可以咨詢?cè)诰€編輯。

　　3 討論

　　腸道病毒作為一種小 RNA 病毒，呈 20 面體結(jié)構(gòu)，不含類脂體，核心含有單鏈核糖核酸[3]，經(jīng)咽部或腸道入侵人體后在局腸部黏膜及淋巴結(jié)中增殖，部分病毒從局部排出，部分經(jīng)淋巴結(jié)入血產(chǎn)生第一次病毒血癥，同時(shí)病毒經(jīng)血循環(huán)定位于各處淋巴結(jié)、肝、脾大量繁殖后再次入血產(chǎn)生第二次病毒血癥[4]。手足口病病原包括腸道病毒普通型、柯薩奇病毒 CA16 型、腸道病毒 EV71 型[5]，其中腸道病毒 EV71 的 VP1 基因編碼的衣殼蛋白有嗜神經(jīng)性，通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體人類清道夫受體 B 家族成員 2(human scavenger receptor class B member 2.SCARB2)及人 P-選擇素糖蛋白配體-l(human P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)結(jié)合，侵入外周神經(jīng)末梢后經(jīng)逆向軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受累[6-7]。與此同時(shí)，通過(guò)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 9(cyst-einyl aspartate specific proteinase 9， Caspase-9)介導(dǎo)的線粒體途徑[8]并激活 3C 蛋白酶以下調(diào) I 型干擾素合成信號(hào)通路中的干擾素調(diào)節(jié)因子 7(IRF7)，抑制內(nèi)源干擾素的表達(dá)、誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[9-10]。病毒侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，由于交感神經(jīng)的抑制，中樞遭到破壞，顱內(nèi)壓增高造成機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，共同導(dǎo)致交感神經(jīng)過(guò)度興奮，啟動(dòng)瀑布式級(jí)聯(lián)效應(yīng)，釋放白介素-13(IL-13)等細(xì)胞因子，在收縮血管介質(zhì)作用下，全身血管收縮后體循環(huán)阻力增加，左心室排血量相對(duì)減少，導(dǎo)致肺循環(huán)內(nèi)淤血，肺毛細(xì)血管床有效濾過(guò)壓急劇增高，大量液體潴留在肺組織間隙，從而導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫和肺出血，這是重型病例危重型迅速發(fā)生死亡的主要原因[11-12]。

　　目前手足口病患兒轉(zhuǎn)為重癥病例的關(guān)鍵因素還不明確，對(duì)疾病進(jìn)展和臨床治療結(jié)局尚缺乏理想的預(yù)測(cè)手段。腸道病毒 EV71 感染后依賴非特異性固有免疫和隨后的特異性免疫被激活，一方面清除病毒，另一方面也對(duì)機(jī)體造成損傷。隨著患者病情加重，機(jī)體免疫失衡及細(xì)胞因子的改變，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)引起自主神經(jīng)功能紊亂而出現(xiàn)一系列危重表現(xiàn)。手足口病防治指南中明確指出篩查 1 期病人、警惕并發(fā)現(xiàn) 2 期病人、積極治療 3-4 期病人的防控原則存在主觀性，易給臨床醫(yī)務(wù)人員造成困惑。

　　本研究通過(guò)對(duì)影響(危)重型轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素進(jìn)行回歸分析，構(gòu)建了手足口病病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型以進(jìn)行定量評(píng)估，有利于臨床診治的病情觀察：將病人的相關(guān)數(shù)據(jù)和相關(guān)檢驗(yàn)得到的結(jié)果代入計(jì)算，如果得到的值越接近于 0，則認(rèn)為該病人病情一般;如果接近于 1，則可認(rèn)為該病人病情較嚴(yán)重;如果接近于 2，則可認(rèn)為該病人病情非常嚴(yán)重，據(jù)此可以早期判斷患兒病情，積極處理，從而達(dá)到降低(危)重型轉(zhuǎn)化率及病死率的目標(biāo)。

　　本研究不足之處：該評(píng)價(jià)模型相對(duì)還比較復(fù)雜，如在基層醫(yī)療單位使用還需簡(jiǎn)化。下一步將進(jìn)行多中心大樣本量的研究，以期制定出簡(jiǎn)單、快捷、高特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)體系來(lái)評(píng)估和預(yù)警病情程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)。