長期以來，癌癥已經成為全世界的頭號殺手，幾乎相當于絕癥的代名詞。世界衛生組織下屬國際癌癥研究機構發布的2018年最新全球癌癥統計數據顯示，2018年全球新增1810萬例癌癥病例，死亡人數高達960萬。盡管我們已經取得了科技上的顯著進步，但是研發出可推廣的新式抗癌策略仍然被證明是困難重重的。

　　北京時間10月1日下午5點30分，諾貝爾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫學院宣布，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予70歲的美國免疫學家詹姆斯·艾利森(James Allison)以及76歲的日本免疫學家本庶佑(Honjo Tasuku)，以表彰他們在癌癥療法以及免疫負調控的抑制領域所做出的開創性貢獻。

　　在此之前，關于癌癥相關研究的臨床發展并不迅速。“免疫檢查點療法”已經徹底改變了癌癥治療手段，并從根本上改變了我們對待癌癥治療的方式。兩名獲獎者所取得的突破就像打開了一扇全新的大門，讓人們了解到，癌癥的一個重要解決方案或許就隱藏在我們自己的身體之中。

　　規則改變者

　　癌癥其實是很多種不同的疾病，但有一組共同的特點：異常細胞不受控制地增殖，擴散到健康的器官和組織。若干治療方法可用于癌癥治療，包括外科手術、化療、放療等，其中包括前列腺癌激素療法、白血病骨髓移植療法等之前被授予過諾貝爾獎的方法，但是，癌癥尤其是晚期癌癥依然是難治之癥，迫切需要找到新的治療路徑。

　　通過刺激我們的免疫系統攻擊腫瘤細胞的固有能力，今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主為癌癥治療建立起一個全新的原則。艾利森和本庶佑的成果表明了科學家可以通過改造人體自身的免疫系統，創造出強大的抗癌療法。盡管免疫療法并非萬能靈藥，但對于晚期腫瘤的治療而言，無疑是人們在過去幾十年間取得的最大進步。兩位獲獎者的開創性發現構成了人類對抗癌癥史上的重要里程碑，醫學界因此備受鼓舞。

　　“癌癥一直是世界范圍內的重大問題，因此我們對有關這一疾病的發現會給予很大關注。”諾貝爾生理學或醫學獎評獎委員會秘書托馬斯·佩爾曼如是說，“下一步的發展非常讓人振奮，無論是基礎研究還是臨床研究，這是非常新的療法。我們將慢慢看到這些新方法與傳統治療方法結合會帶來怎樣的療效。”

　　實際上，免疫系統可以遏制腫瘤并非新聞。早在100多年前，紐約癌癥醫院(New York Cancer Hospital)的外科醫生威廉·科利(William Coley)就曾試圖用高溫殺死的細菌刺激免疫系統，從而對抗惡性腫瘤。科利發現，一些在癌癥手術后發生感染的患者，存活的時間似乎更長，他由此猜想，病原體在機體內激起的免疫反應，可能也會對腫瘤造成影響。

　　后來，在20世紀60年代，澳大利亞免疫學家Burnet提出的“免疫監視理論”，也為免疫療法治療癌癥提供了重要理論。

　　我們免疫系統的基本特性是能夠區分“自我”和“非自我”，以便攻擊和消除入侵的細菌、病毒和其他危險。T 細胞——一種白血球，是這種防御的關鍵。T細胞被證明具有與被識別為非自我的結構結合的受體，這種相互作用觸發了免疫系統發生作用。但是，作為 T細胞促進劑的額外蛋白質也需要觸發全面的免疫反應。在接下來的時間里，基礎研究領域的科學家對免疫系統進行了深入的研究。如何激活自身的免疫系統，特別是T細胞來對抗癌癥，成為科學家們關注的一個重要方向。

　　這100多年來，科學家們試圖讓免疫系統參與到抗癌的斗爭中來。直到兩位獲獎者的開創性發現之前，臨床研究的進展還是相對緩慢的。“免疫檢查點療法”徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了我們對待癌癥管理的方式。

　　里程碑式的發現

　　20世紀90年代，在加州大學伯克利分校的實驗室里，美國人艾利森研究了T細胞蛋白CTLA-4，他是幾個觀察到CTLA-4對T細胞起“剎車”作用的科學家之一。其他研究小組利用這一機制治療自身免疫性疾病，然而，艾里森卻有一個完全不同的想法。他研制出一種能與CTLA-4結合并阻斷其功能的抗體，并開始研究CTLA-4封鎖是否能解除T細胞制動器，釋放免疫系統來攻擊癌細胞。

　　艾利森和同事在1994年年底進行了第一次實驗，在同年圣誕節的假期，又重復做了這次實驗，結果讓人非常興奮?？贵w把剎車關掉了，解鎖了T細胞的抗腫瘤活性，結果治愈了患有癌癥的小鼠!

　　盡管制藥行業對此興趣不大，但艾利森仍努力將該方法推廣開來為人類治療。很快有幾個研究組就傳來好消息，在2010年進行的臨床研究顯示用此方法治療晚期黑色素瘤(一種皮膚癌)，效果顯著。好幾個患者中，剩余的癌癥跡象完全消失了，這在以前是從未見到過的。

　　就在艾利森的發現誕生的兩年前——1992年，日本科學家本庶佑發現了PD-1，這是T細胞表面的另一種蛋白。他決心揭示它的角色，并仔細地研究它的功能。本庶佑耗費多年時間在京都大學的實驗室里進行了一系列嚴謹的實驗。結果表明，PD-1與CTLA-4類似，起到T細胞制動器的作用，但通過不同的機理運行。

　　在動物實驗中，PD-1阻斷也被證明是對抗癌癥的一種很有希望的策略，正如本庶佑和其他組織所證明的那樣，這等于鋪設了一條利用PD-1作為治療突破點從而達到目標的路徑。隨著臨床的發展，2012年一項關鍵的研究表明，這種策略在治療不同類型的癌癥方面有明顯的療效，這導致長期緩解和可能治愈轉移性癌患者這種以前被認為基本上是不可能的情況，出現了戲劇性變化。

　　在初步研究顯示CTLA-4和PD-1 阻斷的作用后，臨床進展迅速。這種通常被稱為“免疫檢查點療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的治后反應，在幾種類型的癌癥(包括肺癌、腎癌、淋巴細胞癌、黑素瘤和黑色素瘤)中觀察到了積極的結果。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療可以更有效，就像在黑色素瘤患者身上所顯示的那樣。兩名科學家 “松開”了人體的抗癌“剎車”，讓免疫系統能全力對抗癌細胞，徹底改變了癌癥療法，帶來徹底治愈癌癥的曙光。因此，艾利森和本庶佑促使人們努力將不同的策略結合起來，以釋放免疫系統的剎車，以便更有效地消除腫瘤細胞。

　　近幾年，在艾利森和本庶佑的研究基礎上，免疫檢查點療法的好消息不斷。2011，美國FDA批準了首個靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物上市，用于治療晚期黑色素瘤，這是腫瘤免疫療法臨床的“開端”。2013年，頂級學術雜志《科學》將腫瘤免疫療法選為當年十大科學突破之首，正式確立了免疫療法的“潛力”。2016年、2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。目前在免疫療法領域被證明有效的癌種包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、經典型霍奇金淋巴瘤、宮頸癌等，最初接受治療的一批患者，很多已經存活了10年以上。

　　這一富有開創性的成果改變了很多病人的命運，本屆諾貝爾獎得主本庶佑對此也不禁感慨，一開始以為只是“純粹的基礎性科學研究”，直到這帶來了切實療法并聽到患者的積極反饋時，“才認識到我所做工作的真正意義”。他同時表示，目前該療法仍存在若干問題，其中有兩個問題最重要。“其一是現在僅有 30%的病人有反應，我們希望有一些生物標志物可以預測患者對該療法是否有反應;其二，我們當然希望提高這種療法的效果，我相信這是很多科學家和企業的目標。所以我相信這兩個問題在不久的將來會得到解決。”

　　免疫療法在中國

　　國家癌癥中心的最新癌癥數據顯示，中國每天約有1萬人診斷癌癥，這個數字意味著每1分鐘就有約7個中國人確診患癌，癌癥已經成為中國人主要的致死原因。免疫細胞療法作為最有前途的腫瘤治療方法，中國的科研人員和本土企業自然也積極參與其中。耶魯大學著名的華人科學家陳列平教授就為此做出了重要的貢獻。他發現癌癥細胞表面的配體分子PD-L1會通過和PD-1相結合，從而抑制T細胞激活來發揮作用，這對于后面使用PD-1免疫療法治療癌癥提供了重要的實驗基礎。

　　“因為腫瘤生長過程中會將病人的免疫反應消除掉，找辦法將免疫反應恢復到正常水平，更為高效，毒性也更低。”陳列平說，這也正是PD-1或 PD-L1抗體藥治療癌癥的主要思路。

　　“目前FDA(美國食品藥品監督管理局)已經批準PD-1或PD-L1抗體藥用于治療十幾種癌癥，估計未來兩三年內會達到二三十種。癌癥免疫療法在未來幾年內可能會有更大突破。”陳列平表示，盡管目前癌癥免疫治療方面還有很多機理需要搞清楚，但大方向越來越明確，而且研究的人越來越多，進展速度會加快。

　　CAR-T療法在中國從允許臨床應用，到轉變為只能進行臨床試驗，再到作為細胞產品由國家藥監局管理，參照國際領先經驗逐漸走向有序，如今發展得如火如荼，吸引了眾多患者參與臨床試驗。

　　“國內的CAR-T療法目前尚在臨床試驗階段，但以浙大一院為例，急性淋巴細胞白血病(ALL)患者的完全緩解率達92.3%。”浙江大學血研所所長、浙大一院血液科骨髓移植中心主任黃河介紹道，“該緩解率基本和美國已上市的CAR-T療法一致。”

　　黃河帶領的團隊在2015年7月就開始做CAR-T療法臨床試驗，主要治療對象是晚期的急性淋巴細胞白血病患者和淋巴癌患者，根據近三年來的治療和后續觀察發現——急性淋巴細胞白血病病例共計近50例，完全緩解率為92.3%;淋巴癌病例共計近20例，完全緩解率為60%。

　　“從技術上看，我國的腫瘤細胞免疫療法已經走在世界前列。”北京大學醫學部免疫學系副主任王月丹指出， “我們國家在科研水平上至少屬于第一梯隊，例如CAR-T細胞，這是最新的治療腫瘤的免疫方法，我們在世界上注冊登記的CAR-T細胞案例數量是最多的，比美國還要多。現在我國在藥監局申請CAR-T細胞臨床試驗的有10多家單位，我們做得比國外更快一些。”

　　當然，就像本庶佑自己指出的那樣，這種通常被稱為“免疫檢查點治療”的療法雖然能從根本上改變某些晚期癌癥患者的結果，但是與其他癌癥療法類似，它也有副作用，而且可能是嚴重的不良反應，甚至是危及生命的。這通常是由導致自身免疫反應過度活躍引起的，但通常是可控制的。

　　對此，國內和國際上的科學家們還在進行著持續不斷的研究，主要集中在闡明作用機制上，旨在改善治療方法并減少副作用。

　　總之，經過數十年、幾代科學家不懈地努力和積極地研究，我們逐步揭開了免疫系統在腫瘤發生、發展和轉移中的作用。除了免疫檢查點治療以外，其他惡性腫瘤和各種免疫治療組合的試驗也正在探索和進行中。

　　盡管人類對抗癌癥之路依然漫長而崎嶇，但艾利森和本庶佑聯手為我們打開了一扇新的大門，讓我們有理由相信，免疫療法對惡性腫瘤的治療，在不遠的未來會繼續取得更多更大的進展。

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　　【摘要】癌性疼痛是中晚期癌癥患者常見而痛苦的癥狀,西醫多使用三階梯止痛法,但不良反應較大[1]。中醫藥治療癌痛有獨特的優勢,尤其是中藥外治,經體表給藥,通過皮膚和黏膜表面吸收,藥力直達病所,無內服藥的肝臟首過效應,毒副作用小,起效較快,維持時間長[2]。筆者回顧分析了近20年來國內醫學期刊雜志上發表的有關中醫外治法治療癌性疼痛的用藥特點,現總結如下。