摘要 轉化醫學是近年發展起來的新興醫學研究模式, 旨在促進基礎醫學的研究成果向實際醫療應用轉化. 本文從醫學發展進程、基礎醫學與醫學各學科發展之間的關系闡述了轉化醫學產生的必然性, 轉化醫學研究的目的、特點和內容; 綜述了轉化醫學研究的現狀和促進轉化醫學發展的策略; 分析了我國轉化醫學研究存在的問題, 提出了對策和建議; 最后闡述了轉化醫學與其他新興醫學研究模式的內在聯系.

　　關鍵詞 轉化醫學 醫學實踐轉化 研究循證醫學 整合醫學

　　醫學是獲得人類自身相關知識、促進健康的科學. 它的發展經歷了 4 個主要階段, 先是“神道醫學”模式階段, 源于 5000 年前人類文明社會初期, 那時醫學是神學的一個分支, 所謂巫醫一體. 2500 年前進入經驗醫學模式階段, 其理論主要源于醫學實踐, 如中國《黃帝內經》的陰陽平衡學說、古希臘《希波克拉底文集》中的體液平衡學說. 300 多年前, 物理化學實驗的發展使醫學進入了理性生物醫學模式階段, 認為疾病是由微生物感染和營養素缺乏導致. 隨著生物學和基礎醫學研究的快速發展, 人類對疾病的成因和健康的認識有了質的飛躍, 1977 年, Engel[1]在 Science 雜志發表 “需要新的醫學模式: 對生物醫學的挑戰”的文章, 提出了生物-心理-社會-環境的醫學模式. 這種模式下醫學被定義為處理健康相關問題的科學, 以治療和預防疾病、提高人體自身素質為目的. 隨著醫學的發展, 人類對疾病和健康危險因素的認識不斷深入. 目前定義的危害健康的因素主要包括遺傳、生物、心理、生活方式、醫療系統(醫療事故、院內感染等)、環境、社會等, 交織形成了復雜的健康多因素模式網絡[2](圖 1). 人類社會隨之也建立了健康促進體系以達到增進個體和群體健康的目標, 其核心部分是醫學研究與實踐, 包括基礎醫學、臨床醫學、護理醫學和預防醫學等. 這些醫學學科間相互滲透, 形成了一個有機的整體. 近幾十年來基礎醫學研究的豐碩成果使人類對疾病的認識從器官、組織、細胞水平深入到了基因、蛋白等分子水平; 醫學新概念不斷涌現, 如基因組醫學、環境醫學、循證醫學、整合醫學等; 這些新概念體現了基礎醫學快速發展, 推動了醫學實踐的進步, 并將對醫學模式產生深遠的影響. 但是, 基礎醫學研究成果并不會自動轉化為醫學實踐, 還需要相關研究將這些成果轉化為臨床、護理和預防醫學可用的、系統的醫學理論, 醫療產品和服務(圖 2). 現實中, 基礎醫學研究的成果向實際應用轉化的成功案例鳳毛麟角, 絕大部分歸于失敗. 究其原因, 一方面是大量研究成果不具備轉化潛力; 另一方面是眾多成果在轉化過程中沒有遵循轉化研究的客觀規律而最終折戟沉沙. 近年來一個熱議的話題——轉化醫學, 作為一種新的研究模式, 成為連接基礎醫學和臨床、護理、預防醫學的橋梁, 其探討和推動基礎醫學研究成果向實際應用轉化的特征, 使其迅速成為關注的熱點. 本文就轉化醫學與醫學其他學科間的關系、研究現狀和存在的問題展開討論.

　　1 轉化醫學: 從基礎醫學研究到醫學實踐的橋梁

　　1992 年, Choi [3]在 Science 雜志首先引出“Bench to Bedside” (B-to-B)概念, 意為從實驗室的研究發現轉化成臨床使用的診療技術和方法的過程. 1996 年, Geraghty[4]在 Lancet發表文章, 首先提出“translational medicine”的概念. 2003 年, 美國國立衛生研究院 (NIH)制定 NIH Roadmap for Medical Research, 定位了醫學研究的重點路徑, 指出轉化醫學對于新世紀醫學發展的重要性.

　　1.1 轉化醫學的含義

　　維基科學總結了一些文獻[5,6]的觀點, 將轉化醫

　　學定義為一種基于介入式流行病學(interventional epidemiology)的醫學實踐, 認為轉化醫學是循證醫學(evidence-based medicine)的自然發展和延伸, 整合了基礎科學、社會科學及政治學, 其目的是優化醫護及預防措施, 提供一種超出單純健康護理的服務. 簡言之, 轉化醫學就是將合適的生物醫學發現轉換為藥物、醫療裝置或疾病防治措施等, 使之服務于人類健康的科學(http://en.wikipedia.org/wiki/Translational_ medicine).

　　轉化醫學體現了當今生物醫學研究模式變革的一種傾向, 即將傳統模式中各自分離的基礎研究、藥物研發、臨床研究等整合起來, 是專注于連接基礎科學發現和臨床研究活動, 將臨床實驗結果轉化為臨床實用手段的變革. 轉化醫學是“bench”和“bedside” 的連續統一體, 是雙向、開放的循環. 研究途徑可以從基礎到臨床, 即由基礎研究獲得的理論認識在病人(群)中驗證和實踐; 也可是從臨床到基礎, 即從臨床研究中獲得信息, 在此基礎上提煉關于人類疾病病因和過程的信息, 再在基礎研究中進行理論證明, 并用于指導臨床實踐. 轉化研究是轉化醫學的基礎, 包括 “Bench to Bedside Translation” (Laboratory to Human) 和 “Bench to Community Translation” (Evidence to Practice)整個過程, 是研究如何把基礎醫學研究成果轉換成合適的方案、技術, 使其能夠用于解決公眾健康問題的科學. 轉化研究的成果同時還應該與社會科學及政策研究的成果進行溝通和相互影響, 以達到最終促進人類健康的目標. 當前人類基因組學的發展為轉化研究提供了豐富的手段和工具, 故轉化醫學在某些方面也可具體化為“分子醫學”、 “個體化醫學”及“預測醫學”等, 即通過鑒定分子水平上的疾病表征和疾病過程, 發展診斷試劑及針對疾病的靶向藥物和預防方法. 分子診斷試驗似乎就是最早的從基礎到臨床的轉化研究的例子.

　　1.2 轉化醫學是基礎醫學迅速發展的需求和產物

　　(ⅰ) 基礎醫學研究推動了醫學其他學科的發展. 基礎醫學的研究成果轉化成為臨床醫學實踐的新技術、新方法, 使得臨床“指南”不斷更新, 推動了臨床醫學的快速發展. 基礎醫學研究成果也促進了護理醫學的發展, 為護理醫學臨床實踐提供理論基礎; 有助于護理醫學掌握疾病發展的動向, 預防和去除疾病的并發癥, 改善預后; 醫學工程學的發展提高了護理效率和質量.

　　基礎醫學研究成果極大促進了預防醫學的進步. 過去 100 年里美國人的平均壽命增加了 30 年, 其中預防醫學貢獻了 25 年, 臨床醫療服務貢獻了 5 年[7]. 免疫學和疫苗技術的發展極大提高了對感染性疾病的預防效果. 基礎醫學研究的成果推動了“生物-心理- 社會-環境”醫學模式的確立和發展. 這一模式下, 疾病預防從病原學預防拓展到生理預防, 個體及社會的行為、心理預防以及醫學管理預防等. 生物-心理- 社會-環境醫學模式的確立, 也對醫學教育提出了更高、更全面的要求. 2008 年美國醫學界首先提出“21 世紀的醫生應該成為公共健康專業人員”[8].

　　(ⅱ) 基礎醫學研究促進了新藥和醫療器械的研發. 從 2001 年開始, 以生物醫學技術為基礎的新藥研制在藥物研發中的比例越來越大, 漸成為藥物研發的主流. 近年來, 藥物研發趨于基因靶向化. 2006 年一項研究表明, 目前世界上批準的約 21000 種藥物是通過 324 個不同的分子藥物靶標起作用, 其中包括 266 個人類基因衍生的藥物靶標, 其余為細菌、病毒、真菌或者是其他病原體的靶標[9]. 例如 20 世紀 90 年代我國科學家陳竺院士首先確定了全反式維甲酸的作用靶點及其誘導白血病細胞分化的機理, 以此為基礎, 全反式維甲酸及其衍生物已經成為治療白血病的重要藥物[10]. 此外, 基礎醫學研究成果也促進了醫療器械研發的進步. 例如生物材料的進步, 促進了人工關節、血管支架等的發展; 生物分子標志物研究成果促進了生物芯片及檢測設備的發展; 干細胞的研究成果則促進了組織工程和再生組織技術及設備的發展.

　　(ⅲ) 基礎醫學研究影響衛生政策研究、制定. 衛生政策與管理學是醫學、社會學、經濟學和管理學等學科相互作用的產物[11]. 基礎醫學研究成果也直接影響著公共衛生政策研究和政策制定, 如對傳染病的研究成果促進了計劃免疫政策制定. 急性大規模傳染病(如 SARS, 禽流感等)成為非傳統的安全因素的重要組成部分. 認識這些急性大規模傳染病的致病機理和流行規律, 制定相應國家公共衛生政策, 已經成為國家倡議安全研究的重要組成部分.

　　(ⅳ) 現代基礎醫學研究的困境. 基礎醫學的快速發展也引發了臨床醫療實踐中醫學認識和實施的不同步, 即醫學基礎知識的快速膨脹與醫學實踐的相對滯后; 基礎醫學研究人力物力的投入對醫學實踐的實際推動作用差強人意. 在臨床上則表現為醫療成本快速提高與療效期望值的差距不斷擴大; 高技術發展與醫療模式改變不同步等. 現代醫學研究依然面臨嚴峻的挑戰. 近年來醫學研究文獻每 19 年翻一番, 其中關于艾滋病研究的文獻每 22 個月增長 1 倍, 已有超過 200 萬個研究成果等待實際的醫學實踐[12]. 基因組醫學、個體化醫學研究則進一步成倍加大了研究與實踐的鴻溝. 2003 年, 有人研究了 1979~ 1983 年間 6 個主要的醫學期刊發表的論文, 包括 Science, Nature, Cell, Journal of Biological Chemistry, Journal of Experimental Medicine 和 Journal of Clinical Investigation, 這些論文中有 101 篇聲稱具有廣闊的臨床應用前景. 20 年后, 只有其中 5 項獲準用于臨床, 而只有 1 項在臨床上獲得了廣泛的應用[13]. 如此計算, 基礎醫學成果成功轉化醫學實踐的幾率極低. 什么原因造成了目前這種知識與實踐之間的巨大鴻溝? 其內在原因是基礎醫學研究與醫療產品和服務研究內在特性的巨大差異. 基礎醫學研究是以非經濟利益的興趣為驅動、崇尚自由研究, 具有非目標導向的特點; 實驗方法非標準化; 其回報以學術榮譽為主. 而醫療產品和服務研究則是經濟利益驅動為主, 其目標導向明確; 要求標準化操作、適用癥明確、療效可期; 回報主要來源于市場[14,15]. 這種內在特性的沖突是引發上述問題的根本原因. 這種情況將基礎醫學研究置于尷尬的境地, 也使得目前的醫學研究模式難以為繼. 這種基礎醫學研究的危機引發了醫學界有識之士的思考, 由此提出了“轉化醫學”這一全新的醫學研究新模式.

　　1.3 轉化醫學研究流程及特點

　　一般認為轉化醫學研究分為 4 個階段.

　　T1, 研究成果向人的轉化 (Translation to Humans), 探討基礎研究成果潛在的臨床意義及可能的應用前景. 通過 T1 期研究, 獲得關于基礎研究成果與人類病理生理過程相關性的知識; 獲得觀察和影響相關病理生理過程潛在方法的知識. 研究內容包括: 臨床前研究及動物模型研究、人類病理生理學研究、以人為對象的初步研究(健康志愿者研究)、基礎研究成果在人體的驗證以及Ⅰ期臨床研究. T2, 研究成果向病人的轉化(Translation to Patients), 是在一個相對嚴格控制的環境下對基礎研究成果的應用方式進行探索和優化, 形成臨床應用的指導方案.

　　T2 期研究主要是獲得達到最優化應用的各項條件設置的知識. 主要研究內容是Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究.

　　T3, 研究成果向醫學實踐的轉化(Translation to Practice). 研究者根據推薦的應用方式探索通常情況下臨床實際應用的方法, 獲得在實際工作中有效使用方法的知識. 其主要研究內容是Ⅳ期臨床研究、健康服務研究, 包括對成果應用的宣傳、交流和廣泛應用以及臨床實際效果的評估研究.

　　T4, 研究成果向人群健康的轉化(Translation to Population Health). 主要是研究分析影響人群健康的因素和研究提高人群健康的綜合方法. T4 期研究最終是以提高人類健康水平為目標. 研究內容包括以大人群為基礎的效果評估、影響健康的社會因素等.

　　生物醫學的快速發展已經積累了海量的研究成果, 大量與疾病過程相關的基因都已經被闡明. 綜合各種研究結果, 發現很多最新發現的疾病相關基因還是通過已知的信號通路起作用. 因此很多疾病的重要的致病基因已被發現, 轉化醫學應當以目前的這些研究成果為基礎發展有效的治療方式. 近年來, 西方醫藥產業界開發出很多基因特異的靶向抑制劑, 這些抑制劑都需要進行轉化研究. 而轉化醫學要解決的問題, 首先是快速有效評估出有潛力進行臨床試驗的藥物, 并指導其臨床研究; 其次就是對已經開展了臨床試驗但療效不滿意的藥物, 找出原因, 通過調整使用方式、適用人群, 或與其他藥物配伍來提高療效, 至少是提高對疾病人群中具有特定分子譜的亞群體的療效; 最后, 很多基因現有的抑制劑對該基因的抑制效果的敏感性和特異性不佳, 需要篩選新的抑制劑. 可以看出, 轉化醫學研究并非強調理論創新性, 不強調新基因、新功能、新技術, 而是以有充分理論基礎的成果為依據, 探討基礎研究成果的應用方式. 就是從已有的基礎研究成果中選出有病理生理意義、有應用前景的成果, 再將其實用化, 最終轉化成臨床、社會可用的產品和服務. 因此從研發過程來看, 轉化醫學就是從理論到產品和/或服務的過程. 以藥物研發為例, 所謂理論就是某基因參與了某種病理生理過程及其分子機理, 涉及從細胞到組織、動物整體水平的研究和證實. 圖 3 顯示了藥物開發上市前階段的轉化研究流程[16]. 轉化醫學研究的關鍵是 T1 期研究, 特別是動物模型研究及臨床前研究, 也就是在動物模型中驗證理論, 探索適用化的技術和藥物等, 并以此為基礎進行臨床前研究. 這實際上是從基礎研究邁向轉化醫學研究的第一步, 也是最難的一步. 大量的研究成果之所以躺在紙面上, 就是科研人員沒能邁出這一步.

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