摘 要：精準醫學應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者臨床和個體信息，實行精準的風險預測和精準的疾病分類、診斷及治療，制定具有個性化的疾病預防和治療方案，以實現療效精準評估、預后的精準判斷為目標，現已成為當代醫學發展的一個熱點方向。本文對精準醫學發展的背景、內涵、發展狀況及其影響作了簡要介紹。中醫學的整體觀、以人為本、辨證論治等基本理念和診療模式，彰顯了同病異治、因人而異、因病程而異的個性化治療的追求，與精準醫學的要求高度契合。加強中醫藥的精準醫學研究，是推動中醫藥創新發展的重要動力。為此要努力挖掘和弘揚中醫藥自身固有的精準醫學特色和優勢;探索在當代條件下傳承和發展中醫藥精準醫學和個性化治療的思路、技術和方法;豐富中醫藥精準治療的實踐模式。在中醫藥精準醫學的研究中，需要以“精準診斷”、 “精準治療”兩大問題為切入點，堅持突出中醫藥個性化、動態化、整體性診療理念，推動中醫藥的創新發展。

　　關鍵詞：精準醫學 中醫藥 創新發展

　　當代醫學發展面臨著新的歷史環境。一方面，人類健康面臨著新的嚴峻挑戰，對醫學發展提出了新的科學問題和新的需求。另一方面，科學技術發展日新月異，不斷為當代醫學發展開拓新的前沿、提供新的機遇。精準醫學就是在這樣的大背景下成為當代醫學發展的一個備受關注的熱點方向。

　　目前，心腦血管疾病、神經退行性疾病、代謝障礙性疾病、腫瘤、免疫性疾病等非傳染性慢病是對人類健康威脅最為嚴重的疾病，這些疾病大多是多因素導致的復雜疾病。臨床醫療實踐和基礎研究表明，許多這類疾病都呈現高度異質性的特點。針對這種狀況，現代醫學以人類基因組研究的大數據為基礎，提出了“精準醫學”新的發展方向，旨在發展精準診斷、精準治療的新方法、新技術。這個新的研究方向，在全球和中國都呈現出蓬勃發展的態勢，為應對當代健康挑戰展現出新的希望。

　　1 精準醫學——當代醫學發展的一個新方向

　　1.1 從個性化治療之路到精準醫學

　　藥物治療是臨床醫療的重要手段。藥物在人體內產生的療效和毒副作用與人體的遺傳背景(基因)及其在環境作用下的變化密切相關。然而，迄今為止我們對這種關系還了解甚少，往往對同一種疾病的患者不加區分地使用同一種藥物治療，于是產生了多種問題。據國外近年來的統計數據，全球銷售排行榜排名前 30 位的“重磅炸彈”級藥物通常有效性也不過 40%-60%，絕大多數藥物對約 1/3 的使用者不能取得滿意療效，約 1/6 的使用者發生不同程度的不良反應，總的安全有效率僅約 50%，藥物不良反應成為人類第 5 大死亡原因。美國 FDA 統計了 9 類臨床療效不佳藥物的平均有效率：抗腫瘤藥 25%，抗阿爾茨海默癥藥物 30%，抗骨質疏松藥物 48%，抗關節炎藥物 50%，治療偏頭痛藥物 52%，抗糖尿病藥物 57%，抗哮喘和心律失常藥物 60%，抗抑郁藥 62%。

　　針 對 這 種 情 況，美 國 國 立 健 康 研 究 院(US National Institutes of Health，NIH)主席弗朗西斯·柯林思(Francis Collins)于 2010 年 7 月在《新英格蘭醫學雜志》發表《個性化治療之路》，該文重點強調了個性化治療路徑的核心體系是基于敏感標志物的藥物個性化。基于分子分型的“量體裁衣”式個性化藥物成為治療復雜性疾病的有效途徑。這是一種根據個體攜帶的遺傳信息制訂針對病人需要、為個體“量身定做”的個性化預防、診斷、治療方案的醫療模式，是藥物基因組學發展帶來的一場革命。

　　許多慢性復雜疾病是高度異質性的疾病，單一化的傳統用藥方法難以有效根治。例如，肺癌靶向治療藥物易瑞沙(Iressa)，對 EGFR 基因突變型患者有效，而對 EGFR 基因野生型患者療效甚微;腸癌治療藥物愛必妥(Erbitux，通用名：西妥昔單抗)則呈現相反的情況，對 K-ras 基因野生型患者療效好，而對 K-ras 基因突變型患者療效較差，甚至會加重病情。2009 年，美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)報告顯示，通過“先對患者進行 K-ras 基因篩查，再確定是否應用 EGFR 單抗治療”的方法，僅 2008 年就使美國節約了 601 億美元，并把晚期患者的平均生存期延長了 11.5 個月。

　　遺傳因素、環境因素、遺傳 - 環境因素的相互作用，是造成藥物反應(藥物效應和毒性)個體和種族差異的主要原因。基于分子分型的個性化給藥，可望有效解決單一靶標單一尺度的傳統用藥方法無法根治異質性很大的復雜慢性疾病的困難，指導合理選擇藥物以達到有效、經濟和最小毒副作用的目的。這必將促進臨床藥理學的發展，指導新藥設計和機理研究，拓展疾病分子診斷學。

　　1.2 生物標志物與精準醫學

　　生物標志物(Biomarker)是指判斷藥物療效、評估疾病治療反應及預后的分子標志物，在預測疾病風險(個體疾病敏感性預測)、早期診斷疾病、判斷藥物療效和評估患者預后等方面，均可發揮重要作用(圖 1)。目前，生物標志物通常分為以下 3 類：①療效監控標記物——用于藥物靶向確證、指導臨床有效治療方案制定的標志物;②預測療效標志物—— 指導選擇敏感或排除不敏感病人的分子標志物;③ 臨床反應標志物——反映臨床癥狀改善的生物標志物(腫瘤組織大小和生物學功能變化)。腫瘤標志物在治療中的應用和美國 FDA 批準上市的部分生物標志物見表 1、表 2。

　　靶向藥物易瑞沙是個性化治療非小細胞肺癌的一個成功范例。20 世紀 60 年代基于疾病表型的藥物治療(細胞毒藥物)，其有效率低于 5%;2002 年發展為基于靶標(EGFR)的藥物治療，采用靶向給藥方式后易瑞沙的有效率提升到 20-30%;2005-2012 年，進一步開展基于分子分型的個性化藥物治療，以 EGFR 突變作為敏感標志物，發現亞洲人、不抽煙人群、女性是敏感優勢人群(14%)。對于敏感人群，易瑞沙有效率達 70-80%，延長生命 30 個月(圖 2)。

　　2015 年 1 月，美國前總統奧巴馬提出了“精準醫學”的倡議。美國“精準醫學”計劃的要點包括：構建癌癥知識網絡、開展國家級人口隊列研究、致力于保護隱私、醫藥監管現代化、更有效的公私合作。《美國國家創新倡議》(2015)提出 3 大創新要素和若干倡議舉措，在主打領域中也提出了精準醫學。實際上在此之前的 2011 年 11 月，美國國家研究理事會(The National Research Council，NRC)就發布了《邁向精準醫學：構建生物醫學研究知識網絡和新的疾病分類體系》(Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease)的研究計劃，開展基于生物大數據的精準醫學研究。

　　1.3 精準醫學的技術基礎

　　絕大多數的人類疾病都是多基因相關的，涉及整個基因組的問題。正是由于這個原因，世界各國科學家攻克腫瘤的道路并不順暢，遭遇到瓶頸。因此，獲取整個人類基因組的信息，進行基因信息的挖掘研究，從而找出致病或疾病相關基因成為解決問題的重要手段，也成為推進精準醫學的重要手段。

　　基因組學迅猛發展，從技術上帶來了實現精準醫學的契機。20 世紀 90 年代開始實施的人類基因組計劃，測定 1 個人基因組序列花費 30 億美元，歷時 10 年。而現在，隨著基因測序技術的飛速進步，千元基因組時代已經來臨。2014 年，單臺測序儀 3 天即能完成 18 個人的全基因組測序，測定 1 個人基因組僅需 1 000 美元。隨著技術的進步，測序效率還將顯著提升，費用還將大幅下降。

　　醫學的歷史就是不斷走向精準的歷史，而技術手段的進步則是醫學不斷走向精準的推動力和可靠支撐。100 年前，醫學僅能依靠聽診器、三大常規檢查、手術刀、止血鉗等有限的手段;80 年前，通過 X 光可看到肺部和關節的改變;40 年前，CT 技術開始嶄露頭角;今天，核磁彩超、機器人、PET-CT、微創、手術導航、遠程醫療等新技術、新手段層出不窮，為精準醫學的發展提供了新的機遇和可能*。

　　1.4 精準醫學的內涵和發展

　　精準醫學根據臨床的信息，應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者的生活環境和生活方式，實行精準的疾病分類和診斷治療，制定具有個性化的疾病預防和治療方案。精準醫學的內涵可以概括為：風險的精準預測、疾病的精準診斷和分類、藥物的精準應用、療效的精準評估、預后的精準判斷。

　　20 世紀末到 21 世紀初，轉化醫學興起，旨在完善、延伸科研鏈條，實現從基礎到臨床的融會貫通和雙向轉化，引起全世界關注。轉化醫學所關注的是醫學發展的模式和它的機制;而精準醫學則是醫學發展的目標和醫學發展的要求。兩者并不矛盾，而是相輔相成、互相促進，轉化醫學的機制和模式必將推動精準醫學目標的實現。

　　精準醫學的發展將改變現有的醫療模式，促進個體化的健康預警和個性化的疾病治療。它將帶來爆炸式增長的大數據存儲、臨床基因組解析儀等應用終端、新的就業機會(如遺傳咨詢師)等，催生新的經濟生長點。按照普惠健康的需求，13 億人口的基因組數據采集和分析、特殊人群的高危預警、各種疾病的檢測、治療等，在未來將產生以萬億計的經濟產值。

　　利用生物大數據進行研究，成為精準醫學發展的重要一翼。2015 年 6 月 5 日，在美國國家科學技術委員會(National Science and Technology Council， NSTC)的支持下，美國健康和人類服務部、國防部、商務部、國土安全部等政府部門聯合啟動“預測下一次疾病大流行”項目，內容包括：預測疾病出現、確定疾病出現的早期征象、確定疾病大流行的可能性、并預測疾病暴發帶來的影響、疾病進展減緩帶來的影響等。

　　1.5?個性化藥物是精準醫學重要支柱

　　精確、準時、共享、個體化，可以說是精準醫療的 4 個要素。“精準醫學”需要“精準診斷”-“精準藥物”-“精準治療方案”才能實現精準的個體化治療目的。

　　精準藥物是精準醫學的重要支柱。一方面，這要求藥物的精準研發，從靶點驗證與治療適應證關聯、新藥來源優化確認、臨床前與臨床試驗關聯、產品設計與產業化等全過程精準監管。在這個過程中精準醫學可發揮重要作用，在基因組學的指導下，有針對性地對具有特定基因表達的細胞進行藥物研發，可提高藥物的有效率。另一方面，它又要求藥物的精準應用，實現臨床精準用藥，對特定患者、特定疾病進行正確的診斷，以正確的方式給予正確的藥物，達到個體化精準治療的目的。這兩方面的要求，可以概括為 6 個“正確(6R)”：正確的靶點(Right Target)、正確的分子(Right Molecule)、正確的患者(Right Patients)、正確的組織暴露(Right Tissues)、正 確 的 藥 物 釋 放(Right DDS)、正 確 的 用 藥 策 略(Right Strategy)。

　　精準醫學的興起，有力地推動了藥物研發模式的轉變。歷史上，藥物研發最初采用的是基于疾病表型的研發模式，后來逐漸發展到基于藥物作用靶標的新藥研發模式，在精準醫學的引導和推動下，藥物研發的第三種模式——基于疾病分子分型的個性化藥物研發模式已經出現并發展起來，將對新藥研發帶來深刻的影響。事實上，生物標志物的研究和應用強化了探索新的藥物和治療方法的針對性，已經對全球新藥研究發揮了巨大的推動作用，表現在有助于更好地確定藥物靶標、更好地闡明藥物作用機制、提高藥物篩選的成功率、縮短藥物研究從實驗到臨床應用階段的時間，從而顯著提高研發效率。

　　雖然，“個性化藥物”概念出現的時間并不長，但其發展引人注目。截止 2014 年 2 月，上市的個性化藥物已達 38 個。美國 FDA 批準藥物的標簽中涉及藥物基因組學生物標志物信息的條目共計 159 條，涉及藥物 138 個;至 2015 年 5 月，FDA 批準帶有基因標簽藥物在各疾病領域分布，以腫瘤領域數量最多(41 個)，其次是精神疾病(24 個)、感染性疾病(15 個)和心血管疾病(10 個)。向 FDA 申報注冊的藥物當中已有 25% 帶有靶向敏感人群的特征;Tufts 藥物開發研究中心分析當前的藥物研發管線發現，處于研發后期的(Ⅱ期臨床試驗之后)的個性化藥物數量達到 66 個，未來幾年平均每年將上市個性化藥物 5-6 個;從涉及的疾病領域來看，腫瘤完全主宰了個性化藥物的后期研發管線(約占 82%)，而在腫瘤領域，非小細胞肺癌是最熱門的適應癥，乳腺癌和白血病緊隨其后。

　　近年來，個性化藥物研發呈不斷上升趨勢(圖 3)。2015 年美國 FDA 批準的新藥中，28% 是個性化藥物;而在 FDA 批準的腫瘤領域新藥中，35% 是個性化藥物。特別引人矚目的是，具有生物標志物的藥物研發成功率(從 I 期臨床到批準上市)為 25.9%，顯著高于一般藥物(8.4%)。

　　以“精確制導”為目標的抗體偶聯藥物(ADCs)，是實現藥物精準治療的一個研究方向。抗體偶聯藥物這一概念最早于 1967 年提出。2013 年，羅氏全球首個 ADC 藥物——Kadcyla(T-DM1)在美國上市，已上市的 ADC 藥物還有 Adcetris;有 45 個藥物處于臨床開發，其中多數處于Ⅱ / Ⅲ期臨床階段，而臨床前管線正在迅速擴張。這一領域的研究現主要集中在血液系統腫瘤和實體瘤，并出現逐漸擴大到其他疾病領域的趨勢。預計未來 2-3 年內 ADC 藥物有望集中獲批，2016-2020 年將集中爆發。中國首個 ADC 抗癌新藥 RC48 進入臨床試驗，且臨床效果明顯，優于國外臨床上正在使用的各種抗乳腺癌藥物。

　　1.6 中國的精準醫學研發計劃

　　2015 年國家重點研發計劃啟動 6 個試點專項， 2016 年分 5 批啟動國家重點研發計劃共 36 個，精準醫學研究被列入第 4 批項目正式啟動，其關鍵問題如下：

　　1.6.1 中國精準醫學研究的目標

　　精準醫學研究的目標是要建立國際一流的精準醫學研究平臺和保障體系，自主掌握核心關鍵技術;研發一批國產的醫療藥物、醫療裝備和醫療器械;形成一批中國定制、國際認可的疾病預防和臨床診療的指南標準和規范;帶動生物醫藥、醫療器械和健康服務產業，推動“健康中國”建設。

　　1.6.2?精準醫學研究項目關注的重大科學問題

　　精準醫學研究項目關注的重大科學問題包括： ①闡釋疾病的發生發展機理——揭示疾病本質;② 發現疾病的標志物—實施早期診斷;③創制靶向治療藥物—治療更加精準，特異性強，減少副作用。

　　1.6.3 精準醫學研究項目的重點研究任務

　　精準醫學研究項目的重點研究任務主要包括：精準的防控技術及防控模式研究、分子標志物發現和應用、影像學和分子診斷、臨床的免疫治療、靶向治療、細胞治療等。隨著項目的實施，中國精準醫學的研究和應用將不斷結出豐碩成果。

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