【摘 要】帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前，PD 患者除了靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀外，還可出現(xiàn)相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包括自主神經(jīng)功能障礙，神經(jīng)精神障礙和感覺障礙。文章綜述了近年來關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療 PD-NMS 的研究現(xiàn)狀，為該病的臨床治療提供參考。

　　【關(guān)鍵詞】帕金森病;非運(yùn)動(dòng)癥狀;中西醫(yī)治療;綜述

　　帕金森病(parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征是黑質(zhì)致密部(SNpc)中的多巴胺能神經(jīng)元的損失或變性和積聚的路易小體，這是異常的含有蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)聚集體，如α-突觸核蛋白(aSyn)和泛素[1]。基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺缺乏會(huì)導(dǎo)致典型的帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀，即運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵直和姿勢步態(tài)異常。然而，由于其多系統(tǒng)特征，其亦可出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)，如自主神經(jīng)功能障礙癥狀，表現(xiàn)為便秘、體位性低血壓、多汗、性功能障礙、排尿障礙、流涎。神經(jīng)精神障礙癥狀有抑郁焦慮、認(rèn)知障礙、幻覺、淡漠、睡眠障礙等;感覺障礙有麻木、疼痛、嗅覺障礙、不安腿綜合征等。一些非運(yùn)動(dòng)癥狀甚至可早于運(yùn)動(dòng)癥狀前出現(xiàn)，NMS 不僅加重了護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)，而且對(duì)病人的生活質(zhì)量也有很大的影響。因此，病人獲得早期重視及進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)治療及延緩病情進(jìn)一步發(fā)展都有著重大意義。本文就對(duì)近年來關(guān)于常見的 PD-NMS 的中西醫(yī)治療進(jìn)度進(jìn)行綜述。

　　1 西醫(yī)對(duì) PD-NMS 的認(rèn)識(shí)

　　英國醫(yī)生 James Parkinson(詹姆士•帕金森)最早于 1817 年對(duì)帕金森病進(jìn)行論述，除了對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的描述，還強(qiáng)調(diào)了帕金森病關(guān)鍵的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如睡眠功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和神經(jīng)精神問題[2]。雖然大部分運(yùn)動(dòng)癥狀主要受多巴胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)，但非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)受其他外周和中樞非多巴胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)，包括膽堿能神經(jīng)元，去甲腎上腺素能神經(jīng)元，谷氨酸能神經(jīng)元和血清素能神經(jīng)元[3]，因此，帕金森病不是一種以錐體外系癥狀為特征的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)障礙疾病，而是一種進(jìn)行性多系統(tǒng)疾病。萬贏等[4]分析了 117 名中國患者的 NMS 譜，發(fā)現(xiàn)最常報(bào)告的 NMS 是便秘(55.6%)，其次是認(rèn)知障礙(41.4%)和抑郁焦慮(43.2%)。余伯等[5]招募了 90 名 PD 患者，報(bào)告 PD 患者中的 12 種不同的 NMS 平均發(fā)生率：夜尿癥(77.1%)、便秘(70%)、抑郁(67.8%)、認(rèn)知障礙(66.7%)、焦慮(60%)、失眠(55.6%)、興趣喪失與性功能障礙(53.3%)、妄想癥(52.2%)，是最常見的 NMS。在一項(xiàng)帕金森病早期非運(yùn)動(dòng)癥狀的基線患病率調(diào)查中，觀察 380 名 PD 患者，PD 患者中最常見的 NMS 為睡眠功能障礙(53%)、疼痛和其他感覺(52%)、疲勞(50%)、泌尿問題(51%)、白天過度嗜睡(EDS)(50%)、焦慮(36%)、便秘(33%)和疲勞(50%)，且證明了 NMS 的進(jìn)展與多巴胺能治療的劑量或類別無關(guān)[6]。

　　2 中醫(yī)對(duì)常見 PD-NMS 的認(rèn)識(shí)

　　對(duì)于帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，早在《內(nèi)經(jīng)》就有描述，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)的顫證、震顫、痙證等范疇。雖然對(duì)帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀鮮有描述，但顫證病在筋脈，與肝、腎，脾等臟關(guān)系密切，已認(rèn)識(shí)到帕金森病可影響五臟六腑，可多個(gè)臟腑系統(tǒng)為病，故可出現(xiàn)便秘、抑郁焦慮、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、多汗、性功能障礙、疲憊、疼痛等癥狀。根據(jù)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀不同的臨床證候特點(diǎn)可認(rèn)為是中醫(yī)中的便秘、郁證、癡呆、不寐、汗證、虛勞、痹癥等病范疇。

　　3 常見的 PD-NMS 中西醫(yī)治療

　　3.1 便秘

　　在一項(xiàng)使用卡比多巴-左旋多巴治療對(duì) 18 位 PD 患者便秘影響的研究中，治療 3 個(gè)月后，患者排便頻率和排便困難都沒有明顯改善，說明多巴胺制劑對(duì)治療 PD 伴發(fā)便秘?zé)o效[7]。朱敏等[8]將 98 例 PD 便秘患者隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，其中對(duì)照組予以聚乙二醇 4000 口服，治療組在對(duì)照組方案基礎(chǔ)上聯(lián)合比沙可啶腸溶片口服，治療 2 周后，治療組 43 例患者在排便頻率、糞便性狀及費(fèi)力程度等相關(guān)癥狀方面均較治療前顯著改善，且優(yōu)于對(duì)照組，說明聚乙二醇 4000、比沙可啶均可改善 PD 患者便秘癥狀，但聯(lián)合使用對(duì)有效改善帕金森病患者便秘相關(guān)癥狀、提高其生活質(zhì)量療效更佳。袁昌文等[9]運(yùn)用莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇 4000 治療帕金病患者便秘 56 例，結(jié)果治療 2 周和 4 周顯效率分別為 46.4%和 67.8%，總有效率分別為76.8%和85.7 %，說明莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇4000 治療帕金森綜合征便秘安全、有效。宋衛(wèi)中等[10]在乳果糖口服液聯(lián)合麻仁軟膠囊治療帕金森病合并便秘的療效觀察中，觀察組給予乳果糖口服液，同時(shí)服用麻仁軟膠囊，對(duì)照組單用麻仁軟膠囊，觀察組和對(duì)照組有效率分別為 93.33%和 66.67%，說明乳果糖口服液對(duì)于治療帕金森病合并便秘也有一定的療效。中藥治療便秘療效好，且副作用及不良反應(yīng)較西藥少。魏巍等[11]應(yīng)用黃芪湯和增液湯加減治療伴有便秘的帕金森病患者，兩組均繼續(xù)服用原抗帕金森病藥物，西醫(yī)組再予西沙必利、滲透性瀉劑福松(聚乙二醇)口服，中醫(yī)組予黃芪湯和增液湯加減治療，結(jié)果中醫(yī)組有效率為 90%，西醫(yī)治療組有效率為 67.5%，停藥一月后隨訪，西醫(yī)組復(fù)發(fā) 30 例，復(fù)發(fā)率 75%，中醫(yī)組復(fù)發(fā) 15 例，復(fù)發(fā)率 37.5%。李金容等[12]觀察二白湯治療帕金森病(PD)相關(guān)便秘的臨床療效，治療組 76 例予二白湯治療，對(duì)照組 63 例予聚乙二醇 4000 散治療，治療 3 個(gè)月后治療組總有效率 63.2%，對(duì)照組 42.9%，兩組治療后 PAC-QOL 及 NMSS 評(píng)分均下降，但治療組低于對(duì)照組，說明二白湯治療 PD 相關(guān)便秘具有較好的療效，且安全性較高。

　　3.2 睡眠障礙

　　睡眠障礙可表現(xiàn)為不同的臨床特征，根據(jù)這些特征，可以將其分為：失眠、白天過度嗜睡(EDS)、睡眠破碎、晝夜節(jié)律紊亂、不寧腿綜合征(RLS)和周期性睡眠肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)、快速眼動(dòng)行為障礙(RBD)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。對(duì)于帕金森病合并睡眠障礙的西醫(yī)治療，有報(bào)道指出氯硝西泮是治療 RBD 的首選治療方法;褪黑激素有催眠特性，還具有作為慢性生物的功效，當(dāng)在清晨給予時(shí)延遲晝夜節(jié)律，并在傍晚給予時(shí)促進(jìn)睡眠，可以用作主要或輔助治療 RBD;抗驚厥類藥物加巴噴丁有治療不寧腿綜合征的功效，也被證明可以改善睡眠效率并增加慢波睡眠，表明它可以有效治療失眠和睡眠片段化;唑吡坦、右佐匹克隆等非苯二氮卓類催眠藥通過對(duì) GABAa 受體的高親和力來增強(qiáng)睡眠，無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，對(duì)治療失眠和夜間覺醒是安全有效的;奎硫平、氯氮平是非典型的抗精神病藥物，具有鎮(zhèn)靜作用，可減少 PD 患者的幻視，對(duì)失眠和白天過度嗜睡的癥狀有所改善，但對(duì)睡眠時(shí)間無影響[13]。張敏等[14]將 60 例患者按隨機(jī)、雙盲法分為治療組和對(duì)照組各 30 例，治療組給予小劑量氯氮平 12.5mg/d～50mg/d，睡前服用，對(duì)照組給予艾司唑侖，治療一個(gè)月后兩組 ESS、PDSS 評(píng)分均較治療前明顯改善，但治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)，結(jié)果顯示小劑量氯氮平能有效改善 PD 患者的睡眠障礙，安全性好。陳鐵虎[15]應(yīng)用卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙觀察得出卡比多巴-左旋多巴控釋片在改善 PD 合并睡眠障礙患者的睡眠狀況方面有更好的優(yōu)勢。翟婷婷等[16]將 64 例帕金森病睡眠障礙患者隨機(jī)平均分為治療組和對(duì)照組，治療組采用右佐匹克隆治療，對(duì)照組采用艾司唑侖治療，治療 8 周后，治療組除了 PDSS-5、8、9 以外，和治療前相比其他各項(xiàng)及總分有明顯提高(P<0.05)，說明右佐匹克隆在治療帕金森病睡眠障礙中可以明顯改善患者睡眠質(zhì)量，同時(shí)相對(duì)苯二氮卓類藥物艾司唑侖有明顯優(yōu)越性。在此病的中醫(yī)治療中，程爽等[17] 將 60 例伴睡眠障礙的帕金森患者，在原來抗帕金森病治療基礎(chǔ)上加用中藥加味止顫湯治療，2 周后逐漸將原西藥按個(gè)體需量減量，治療后帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、漢密爾頓抑郁評(píng)價(jià)量表(HAMD)評(píng)分有顯著差異，結(jié)論為中藥加味止顫湯對(duì)帕金森患者的睡眠障礙及白天嗜睡狀況有改善作用。海靜如等[18]應(yīng)用帕寧方治療帕金森病(PD)睡眠障礙，結(jié)果顯示帕寧方聯(lián)合美多巴治療可以明顯改善 PD 患者睡眠障礙，提高生活質(zhì)量。

　　3.3 抑郁

　　對(duì)于 PD 產(chǎn)生抑郁的原因，目前研究認(rèn)為，PD 合并抑郁是多種因素共同作用的結(jié)果，既包括生物化學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)改變，又有社會(huì)心理學(xué)因素。Torack 和 M orris 發(fā)現(xiàn)這類患者的腹側(cè)被蓋區(qū)有多巴胺能耗損現(xiàn)象。PD 合并抑郁的患者存在額葉皮質(zhì)的漸進(jìn)性功能減退，可能是額葉皮質(zhì)本身的病理改變所致，也可能是額葉皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)沖動(dòng)傳人減少所致;從腹側(cè)被蓋區(qū)到額葉和額前皮質(zhì)的多巴胺能傳導(dǎo)通路的破壞可導(dǎo)致 PD 患者發(fā)生抑郁，因此多巴胺能通路的異常可能是抑郁的發(fā)病機(jī)制之一。此外，Chan Palay 和 A san 發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑細(xì)胞的缺失與 PD 患者的抑郁產(chǎn)生相關(guān)。病理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)， PD 患者除中腦黑質(zhì)和腹側(cè)頂蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性外，僵核、藍(lán)斑 、中縫核和下丘腦等處的 5 一羥色胺和腎上腺素能神經(jīng)元也存在形態(tài)學(xué)改變。由于中樞神經(jīng)遞質(zhì)存在復(fù)雜的相互作用，中腦黑質(zhì)和腹側(cè)頂蓋區(qū)多巴胺的減少也可能影響去甲腎上腺素和 5 一羥色胺活動(dòng)，由此共同參與導(dǎo)致抑郁癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照抗抑郁藥治療帕金森病的試驗(yàn)中[19]，歐陽櫻君等[20]將 30 例療帕金森病合并抑郁(DPD)患者在美多巴基礎(chǔ)治療下聯(lián)用普拉克索治療 24 周，普拉克索治療后 DPD 患者 HAMD、UPDRS 評(píng)分較治療前顯著降低(P<0.05)，說明普拉克索治療 DPD 患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀及改善抑郁癥狀有效。朱祖福等[21]將 80 例患者隨機(jī)分為艾司西酞普蘭組、氟西汀組，結(jié)果艾司西酞普蘭組、氟西汀組治療后 HAMD 評(píng)分較治療前有改善，兩組抗抑郁療效相似;HAMD 評(píng)分于 1 周即明顯改善，2 周后與氟西汀組相似;8 周后其 MMSE 評(píng)分與氟西汀組相似，與治療前無差異;8 周后其 UPDRS 評(píng)分優(yōu)于氟西汀組，結(jié)果表明艾司西酞普蘭治療帕金森病抑郁與氟西汀相似，但改善 PD 患者生活質(zhì)量更明顯，起效更快。對(duì)于 PD 伴抑郁的中醫(yī)治療，錢卓磊等[22]采用止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁治療帕金森病合并抑郁，對(duì)照組予止顫湯，觀察組予止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁治療。治療后，觀察組 HAMD、SDS 量表評(píng)分，UPDRS 量表中精神行為及情緒評(píng)分、總分均優(yōu)于對(duì)照組，說明止顫湯聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁對(duì)帕金森合并抑郁患者具有良好治療效果。郭云霞等 [23]采用補(bǔ)腎活血顆粒治療帕金森病抑郁，治療組服用補(bǔ)腎活血顆粒加西藥多巴絲肼片，對(duì)照組服用中藥安慰劑加西藥多巴絲肼片，治療觀察 6 個(gè)月后治療組 HAMD 評(píng)分、UPDRS 評(píng)分比較均較對(duì)照組明顯下降，證明補(bǔ)腎活血顆粒對(duì)于帕金森病抑郁狀態(tài)有明確療效。

　　3.4 認(rèn)知障礙

　　PD 患者的神經(jīng)心理學(xué)障礙不但表現(xiàn)在抑郁方面 ，而且存在認(rèn)知功能障礙。簡易精神狀態(tài)量表、詞語流暢性測驗(yàn)和倫敦塔測驗(yàn)為神經(jīng)心理檢測常用工具，PD 患者不僅存在對(duì)事物的理解能力、短時(shí)記憶和即刻記憶、定向力、語言理解和表達(dá)等方面的認(rèn)知功能障礙，還存在視空間、計(jì)劃性功能等執(zhí)行功能下降，因此 PD 癡呆患者存在廣泛、全面的認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)左旋多巴對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知障礙影響的研究表明，左旋多巴可以預(yù)防非癡呆 PD 患者的認(rèn)知功能下降[24]。丘為[25]觀察多奈哌齊在改善帕金森病癡呆患者認(rèn)知功能和日常生活能力中的效果，得出多奈哌齊用于治療帕金森病癡呆患者，可改善患者的認(rèn)知功能、日常生活能力以及精神狀態(tài)。韓健等[26]應(yīng)用多奈呱齊聯(lián)合尼莫地平治療帕金森病伴認(rèn)知障礙(PD-CIND)，試驗(yàn)組予尼莫地平片聯(lián)合多奈呱齊片治療，對(duì)照組單用多奈哌齊片，治療 3 月后，兩組治療后 MoCA 各項(xiàng)評(píng)分及總分均較治療前明顯提高，除注意、抽象兩個(gè)項(xiàng)目外，余各項(xiàng)目及總分試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，結(jié)果表明多奈哌齊、尼莫地平均可改善 PD-CIND，但聯(lián)用效果優(yōu)于單用多奈哌齊。對(duì)于此病的中醫(yī)治療，薛紅等[27]治療帕金森病伴發(fā)認(rèn)知障礙 85 例，對(duì)照組僅使用左旋多巴制劑治療，治療組在左旋多巴制劑基礎(chǔ)上合用六味地黃丸，結(jié)果表明合用六味地黃丸組明顯優(yōu)于單用左旋多巴的對(duì)照組，詞語流暢性試驗(yàn)有改善趨勢。崔玲等[28]自擬補(bǔ)腎平顫方(何首烏、鹿茸、天麻、鉤藤、柴胡、厚樸)治療 PD 合并認(rèn)知障礙 35 例，療程 3 個(gè)月，其有效率 68.6%較單純使用美多巴對(duì)照組 51.4%高，說明補(bǔ)腎平顫方可改善 PD 患者認(rèn)知功能。

　　4 小結(jié)

　　帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，由于耐藥性、運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度增加，最終導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。非運(yùn)動(dòng)癥狀的多樣性，對(duì)生活質(zhì)量的不同影響以及對(duì)疾病發(fā)展方向帶來了額外的挑戰(zhàn)。醫(yī)療研究者需要對(duì) PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀提高認(rèn)識(shí)，未來需要更多的在臨床實(shí)踐研究來尋找有效治療非運(yùn)動(dòng)癥狀的方法。相關(guān)論文推薦：血脂、血糖及尿酸水平的比較研究

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