【摘 要】帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發于中老年人的神經系統退行性疾病。目前，PD 患者除了靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常等運動障礙癥狀外，還可出現相關的非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包括自主神經功能障礙，神經精神障礙和感覺障礙。文章綜述了近年來關于中西醫結合治療 PD-NMS 的研究現狀，為該病的臨床治療提供參考。

　　【關鍵詞】帕金森病;非運動癥狀;中西醫治療;綜述

　　帕金森病(parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性進行性神經退行性疾病，主要病理特征是黑質致密部(SNpc)中的多巴胺能神經元的損失或變性和積聚的路易小體，這是異常的含有蛋白質的細胞內聚集體，如α-突觸核蛋白(aSyn)和泛素[1]。基底神經節中的多巴胺缺乏會導致典型的帕金森病運動癥狀，即運動遲緩、震顫、僵直和姿勢步態異常。然而，由于其多系統特征，其亦可出現非運動癥狀(NMS)，如自主神經功能障礙癥狀，表現為便秘、體位性低血壓、多汗、性功能障礙、排尿障礙、流涎。神經精神障礙癥狀有抑郁焦慮、認知障礙、幻覺、淡漠、睡眠障礙等;感覺障礙有麻木、疼痛、嗅覺障礙、不安腿綜合征等。一些非運動癥狀甚至可早于運動癥狀前出現，NMS 不僅加重了護理人員的負擔，而且對病人的生活質量也有很大的影響。因此，病人獲得早期重視及進行早期干預，對治療及延緩病情進一步發展都有著重大意義。本文就對近年來關于常見的 PD-NMS 的中西醫治療進度進行綜述。

　　1 西醫對 PD-NMS 的認識

　　英國醫生 James Parkinson(詹姆士•帕金森)最早于 1817 年對帕金森病進行論述，除了對帕金森病運動癥狀的描述，還強調了帕金森病關鍵的非運動癥狀，如睡眠功能障礙、自主神經功能障礙、認知和神經精神問題[2]。雖然大部分運動癥狀主要受多巴胺能神經元調節，但非運動癥狀(NMS)受其他外周和中樞非多巴胺能神經元調節，包括膽堿能神經元，去甲腎上腺素能神經元，谷氨酸能神經元和血清素能神經元[3]，因此，帕金森病不是一種以錐體外系癥狀為特征的復雜運動障礙疾病，而是一種進行性多系統疾病。萬贏等[4]分析了 117 名中國患者的 NMS 譜，發現最常報告的 NMS 是便秘(55.6%)，其次是認知障礙(41.4%)和抑郁焦慮(43.2%)。余伯等[5]招募了 90 名 PD 患者，報告 PD 患者中的 12 種不同的 NMS 平均發生率：夜尿癥(77.1%)、便秘(70%)、抑郁(67.8%)、認知障礙(66.7%)、焦慮(60%)、失眠(55.6%)、興趣喪失與性功能障礙(53.3%)、妄想癥(52.2%)，是最常見的 NMS。在一項帕金森病早期非運動癥狀的基線患病率調查中，觀察 380 名 PD 患者，PD 患者中最常見的 NMS 為睡眠功能障礙(53%)、疼痛和其他感覺(52%)、疲勞(50%)、泌尿問題(51%)、白天過度嗜睡(EDS)(50%)、焦慮(36%)、便秘(33%)和疲勞(50%)，且證明了 NMS 的進展與多巴胺能治療的劑量或類別無關[6]。

　　2 中醫對常見 PD-NMS 的認識

　　對于帕金森病的運動癥狀，早在《內經》就有描述，當屬中醫學的顫證、震顫、痙證等范疇。雖然對帕金森病的非運動癥狀鮮有描述，但顫證病在筋脈，與肝、腎，脾等臟關系密切，已認識到帕金森病可影響五臟六腑，可多個臟腑系統為病，故可出現便秘、抑郁焦慮、認知障礙、睡眠障礙、多汗、性功能障礙、疲憊、疼痛等癥狀。根據帕金森病非運動癥狀不同的臨床證候特點可認為是中醫中的便秘、郁證、癡呆、不寐、汗證、虛勞、痹癥等病范疇。

　　3 常見的 PD-NMS 中西醫治療

　　3.1 便秘

　　在一項使用卡比多巴-左旋多巴治療對 18 位 PD 患者便秘影響的研究中，治療 3 個月后，患者排便頻率和排便困難都沒有明顯改善，說明多巴胺制劑對治療 PD 伴發便秘無效[7]。朱敏等[8]將 98 例 PD 便秘患者隨機平均分為試驗組和對照組，其中對照組予以聚乙二醇 4000 口服，治療組在對照組方案基礎上聯合比沙可啶腸溶片口服，治療 2 周后，治療組 43 例患者在排便頻率、糞便性狀及費力程度等相關癥狀方面均較治療前顯著改善，且優于對照組，說明聚乙二醇 4000、比沙可啶均可改善 PD 患者便秘癥狀，但聯合使用對有效改善帕金森病患者便秘相關癥狀、提高其生活質量療效更佳。袁昌文等[9]運用莫沙比利聯合聚乙二醇 4000 治療帕金病患者便秘 56 例，結果治療 2 周和 4 周顯效率分別為 46.4%和 67.8%，總有效率分別為76.8%和85.7 %，說明莫沙比利聯合聚乙二醇4000 治療帕金森綜合征便秘安全、有效。宋衛中等[10]在乳果糖口服液聯合麻仁軟膠囊治療帕金森病合并便秘的療效觀察中，觀察組給予乳果糖口服液，同時服用麻仁軟膠囊，對照組單用麻仁軟膠囊，觀察組和對照組有效率分別為 93.33%和 66.67%，說明乳果糖口服液對于治療帕金森病合并便秘也有一定的療效。中藥治療便秘療效好，且副作用及不良反應較西藥少。魏巍等[11]應用黃芪湯和增液湯加減治療伴有便秘的帕金森病患者，兩組均繼續服用原抗帕金森病藥物，西醫組再予西沙必利、滲透性瀉劑福松(聚乙二醇)口服，中醫組予黃芪湯和增液湯加減治療，結果中醫組有效率為 90%，西醫治療組有效率為 67.5%，停藥一月后隨訪，西醫組復發 30 例，復發率 75%，中醫組復發 15 例，復發率 37.5%。李金容等[12]觀察二白湯治療帕金森病(PD)相關便秘的臨床療效，治療組 76 例予二白湯治療，對照組 63 例予聚乙二醇 4000 散治療，治療 3 個月后治療組總有效率 63.2%，對照組 42.9%，兩組治療后 PAC-QOL 及 NMSS 評分均下降，但治療組低于對照組，說明二白湯治療 PD 相關便秘具有較好的療效，且安全性較高。

　　3.2 睡眠障礙

　　睡眠障礙可表現為不同的臨床特征，根據這些特征，可以將其分為：失眠、白天過度嗜睡(EDS)、睡眠破碎、晝夜節律紊亂、不寧腿綜合征(RLS)和周期性睡眠肢體運動(PLMS)、快速眼動行為障礙(RBD)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。對于帕金森病合并睡眠障礙的西醫治療，有報道指出氯硝西泮是治療 RBD 的首選治療方法;褪黑激素有催眠特性，還具有作為慢性生物的功效，當在清晨給予時延遲晝夜節律，并在傍晚給予時促進睡眠，可以用作主要或輔助治療 RBD;抗驚厥類藥物加巴噴丁有治療不寧腿綜合征的功效，也被證明可以改善睡眠效率并增加慢波睡眠，表明它可以有效治療失眠和睡眠片段化;唑吡坦、右佐匹克隆等非苯二氮卓類催眠藥通過對 GABAa 受體的高親和力來增強睡眠，無論是單獨使用還是聯合使用，對治療失眠和夜間覺醒是安全有效的;奎硫平、氯氮平是非典型的抗精神病藥物，具有鎮靜作用，可減少 PD 患者的幻視，對失眠和白天過度嗜睡的癥狀有所改善，但對睡眠時間無影響[13]。張敏等[14]將 60 例患者按隨機、雙盲法分為治療組和對照組各 30 例，治療組給予小劑量氯氮平 12.5mg/d～50mg/d，睡前服用，對照組給予艾司唑侖，治療一個月后兩組 ESS、PDSS 評分均較治療前明顯改善，但治療組較對照組改善明顯(P<0.05)，結果顯示小劑量氯氮平能有效改善 PD 患者的睡眠障礙，安全性好。陳鐵虎[15]應用卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙觀察得出卡比多巴-左旋多巴控釋片在改善 PD 合并睡眠障礙患者的睡眠狀況方面有更好的優勢。翟婷婷等[16]將 64 例帕金森病睡眠障礙患者隨機平均分為治療組和對照組，治療組采用右佐匹克隆治療，對照組采用艾司唑侖治療，治療 8 周后，治療組除了 PDSS-5、8、9 以外，和治療前相比其他各項及總分有明顯提高(P<0.05)，說明右佐匹克隆在治療帕金森病睡眠障礙中可以明顯改善患者睡眠質量，同時相對苯二氮卓類藥物艾司唑侖有明顯優越性。在此病的中醫治療中，程爽等[17] 將 60 例伴睡眠障礙的帕金森患者，在原來抗帕金森病治療基礎上加用中藥加味止顫湯治療，2 周后逐漸將原西藥按個體需量減量，治療后帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、漢密爾頓抑郁評價量表(HAMD)評分有顯著差異，結論為中藥加味止顫湯對帕金森患者的睡眠障礙及白天嗜睡狀況有改善作用。海靜如等[18]應用帕寧方治療帕金森病(PD)睡眠障礙，結果顯示帕寧方聯合美多巴治療可以明顯改善 PD 患者睡眠障礙，提高生活質量。

　　3.3 抑郁

　　對于 PD 產生抑郁的原因，目前研究認為，PD 合并抑郁是多種因素共同作用的結果，既包括生物化學、神經病理學改變，又有社會心理學因素。Torack 和 M orris 發現這類患者的腹側被蓋區有多巴胺能耗損現象。PD 合并抑郁的患者存在額葉皮質的漸進性功能減退，可能是額葉皮質本身的病理改變所致，也可能是額葉皮質多巴胺能神經沖動傳人減少所致;從腹側被蓋區到額葉和額前皮質的多巴胺能傳導通路的破壞可導致 PD 患者發生抑郁，因此多巴胺能通路的異常可能是抑郁的發病機制之一。此外，Chan Palay 和 A san 發現藍斑細胞的缺失與 PD 患者的抑郁產生相關。病理學研究還發現， PD 患者除中腦黑質和腹側頂蓋區多巴胺能神經元變性外，僵核、藍斑 、中縫核和下丘腦等處的 5 一羥色胺和腎上腺素能神經元也存在形態學改變。由于中樞神經遞質存在復雜的相互作用，中腦黑質和腹側頂蓋區多巴胺的減少也可能影響去甲腎上腺素和 5 一羥色胺活動，由此共同參與導致抑郁癥狀。一項隨機雙盲安慰劑對照抗抑郁藥治療帕金森病的試驗中[19]，歐陽櫻君等[20]將 30 例療帕金森病合并抑郁(DPD)患者在美多巴基礎治療下聯用普拉克索治療 24 周，普拉克索治療后 DPD 患者 HAMD、UPDRS 評分較治療前顯著降低(P<0.05)，說明普拉克索治療 DPD 患者的部分非運動癥狀及改善抑郁癥狀有效。朱祖福等[21]將 80 例患者隨機分為艾司西酞普蘭組、氟西汀組，結果艾司西酞普蘭組、氟西汀組治療后 HAMD 評分較治療前有改善，兩組抗抑郁療效相似;HAMD 評分于 1 周即明顯改善，2 周后與氟西汀組相似;8 周后其 MMSE 評分與氟西汀組相似，與治療前無差異;8 周后其 UPDRS 評分優于氟西汀組，結果表明艾司西酞普蘭治療帕金森病抑郁與氟西汀相似，但改善 PD 患者生活質量更明顯，起效更快。對于 PD 伴抑郁的中醫治療，錢卓磊等[22]采用止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁治療帕金森病合并抑郁，對照組予止顫湯，觀察組予止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁治療。治療后，觀察組 HAMD、SDS 量表評分，UPDRS 量表中精神行為及情緒評分、總分均優于對照組，說明止顫湯聯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁對帕金森合并抑郁患者具有良好治療效果。郭云霞等 [23]采用補腎活血顆粒治療帕金森病抑郁，治療組服用補腎活血顆粒加西藥多巴絲肼片，對照組服用中藥安慰劑加西藥多巴絲肼片，治療觀察 6 個月后治療組 HAMD 評分、UPDRS 評分比較均較對照組明顯下降，證明補腎活血顆粒對于帕金森病抑郁狀態有明確療效。

　　3.4 認知障礙

　　PD 患者的神經心理學障礙不但表現在抑郁方面 ，而且存在認知功能障礙。簡易精神狀態量表、詞語流暢性測驗和倫敦塔測驗為神經心理檢測常用工具，PD 患者不僅存在對事物的理解能力、短時記憶和即刻記憶、定向力、語言理解和表達等方面的認知功能障礙，還存在視空間、計劃性功能等執行功能下降，因此 PD 癡呆患者存在廣泛、全面的認知功能障礙。一項左旋多巴對帕金森病患者的認知障礙影響的研究表明，左旋多巴可以預防非癡呆 PD 患者的認知功能下降[24]。丘為[25]觀察多奈哌齊在改善帕金森病癡呆患者認知功能和日常生活能力中的效果，得出多奈哌齊用于治療帕金森病癡呆患者，可改善患者的認知功能、日常生活能力以及精神狀態。韓健等[26]應用多奈呱齊聯合尼莫地平治療帕金森病伴認知障礙(PD-CIND)，試驗組予尼莫地平片聯合多奈呱齊片治療，對照組單用多奈哌齊片，治療 3 月后，兩組治療后 MoCA 各項評分及總分均較治療前明顯提高，除注意、抽象兩個項目外，余各項目及總分試驗組均高于對照組，結果表明多奈哌齊、尼莫地平均可改善 PD-CIND，但聯用效果優于單用多奈哌齊。對于此病的中醫治療，薛紅等[27]治療帕金森病伴發認知障礙 85 例，對照組僅使用左旋多巴制劑治療，治療組在左旋多巴制劑基礎上合用六味地黃丸，結果表明合用六味地黃丸組明顯優于單用左旋多巴的對照組，詞語流暢性試驗有改善趨勢。崔玲等[28]自擬補腎平顫方(何首烏、鹿茸、天麻、鉤藤、柴胡、厚樸)治療 PD 合并認知障礙 35 例，療程 3 個月，其有效率 68.6%較單純使用美多巴對照組 51.4%高，說明補腎平顫方可改善 PD 患者認知功能。

　　4 小結

　　帕金森病是一種進行性疾病，由于耐藥性、運動癥狀和非運動癥狀的嚴重程度增加，最終導致嚴重殘疾。非運動癥狀的多樣性，對生活質量的不同影響以及對疾病發展方向帶來了額外的挑戰。醫療研究者需要對 PD 非運動癥狀提高認識，未來需要更多的在臨床實踐研究來尋找有效治療非運動癥狀的方法。相關論文推薦：血脂、血糖及尿酸水平的比較研究

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