Nature封面成果遭4連質(zhì)疑轟動學(xué)界研究陷入風(fēng)波當(dāng)事人最新回應(yīng)

來源：職稱論文發(fā)表指導(dǎo)網(wǎng) 發(fā)布時間：

　　摘要：6 月 7 日，美國約翰?斯霍普金斯大學(xué)教授 Seth Blackshaw 在 Nature 的 Matters Arising 欄目發(fā)文，質(zhì)疑付向東團隊 2020 年登上 Nature 封面的一篇重要研究。 Seth Blackshaw（圖源：約翰霍普金斯官網(wǎng)）該論

　　6 月 7 日，美國約翰?斯霍普金斯大學(xué)教授 Seth Blackshaw 在 Nature 的 Matters Arising 欄目發(fā)文，質(zhì)疑付向東團隊 2020 年登上 Nature 封面的一篇重要研究。

　　Seth Blackshaw（圖源：約翰霍普金斯官網(wǎng)）

　　該論文發(fā)現(xiàn)，利用腺病毒相關(guān)載體（AAV）敲除小鼠大腦內(nèi) PTB 的 RNA 結(jié)合蛋白（Ptbp1），能夠?qū)⑿切文z質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元。

　　圖源：Nature 官網(wǎng)

　　轟動學(xué)界研究，遭四連擊質(zhì)疑

　　神經(jīng)元再生不僅對治療包括帕金森癥在內(nèi)的神經(jīng)元損傷有決定性意義，而且無疑是諾獎級別的研究課題。

　　膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布在神經(jīng)系統(tǒng)里，雖然與神經(jīng)元的形態(tài)和功能有差異，但已經(jīng)是最接近神經(jīng)元的細(xì)胞了，大多數(shù)神經(jīng)元再生的研究，都圍繞膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化展開。

　　以往的研究中，這種轉(zhuǎn)變再生一直不太穩(wěn)定，成功率不高，直到付向東的研究橫空出世。

　　2020 年 6 月，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）付向東團隊在 Nature 發(fā)文報道，在體外用慢病毒敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 Ptbp1，四周后發(fā)現(xiàn)一半以上的星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特征；然后他們又用腺病毒相關(guān)載體（AAV）敲除了小鼠大腦中的 Ptbp1，膠質(zhì)細(xì)胞同樣轉(zhuǎn)化為為神經(jīng)元。

　　圖源：論文截圖

　　此前不久的 4 月，中科院神經(jīng)所楊輝團隊在 Cell 發(fā)文，報道使用 CRISPR-CasRx 系統(tǒng)敲低 Ptbp1，能夠誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。

　　圖源：論文截圖

　　兩項互為背書的研究，暗示 Ptbp1 基因在神經(jīng)元再生中的潛在重要作用。

　　重磅結(jié)果一定有人驗證，而結(jié)果卻不樂觀。

　　2021 年 9 月，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的張春立團隊在 Cell 撰文，發(fā)現(xiàn)無論是過表達 NeuroD1，還是敲低 Ptbp1，都無法在體內(nèi)將膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，那些觀察到的所謂轉(zhuǎn)化而來的神經(jīng)元，是原本就存在的內(nèi)源性神經(jīng)元。

　　圖源：論文截圖

　　一個月后，本文開頭提到的約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Seth Blackshaw 團隊發(fā)表預(yù)印本論文，指出基因 Ptbp1在小鼠的視網(wǎng)膜和大腦中的特異性缺失，均不會誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。（該預(yù)印本的部分結(jié)果一年后發(fā)表在 Cell Reports）

　　圖源：論文截圖

　　今年 2 月，楊輝團隊在 Gene Therapy 上撰文，指出 Cas13x 對 Ptbp1 敲低后無法在體內(nèi)誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。

　　該結(jié)果否定了楊輝團隊在 2020 年 Cell 論文的結(jié)果，并認(rèn)為之前的「假陽性」是由于載體（GFAP-AAV）泄漏所致。

　　圖源：論文截圖

　　另外，一向?qū)υ撗芯坎豢春玫膹埓毫ⅲ灿诮衲?2 月在 Annual Review of Neuroscience 上發(fā)表綜述，認(rèn)為 Ptbp1 抑制無論在神經(jīng)元轉(zhuǎn)化方面還是治療帕金森癥的潛力方面，均未有在嚴(yán)格方法下的多次重復(fù)研究的結(jié)果加以驗證。

　　圖源：期刊官網(wǎng)

　　付向東團隊第一時間回應(yīng)：結(jié)論相反

　　面對多方質(zhì)疑，付向東團隊第一時間做出回應(yīng)。在同一期的 Matters Arising 欄目中，付向東團隊分析了 Seth Blackshaw 的測序結(jié)果，得出相反的結(jié)論。

　　圖源：期刊官網(wǎng)

　　付向東團隊認(rèn)為，大量前期研究證明敲除/敲低基因會產(chǎn)生不同表型，而且 Ptbp1 敲低后 Ptbp2 的表達也要同時降低，才能實現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。

　　他們承認(rèn)觀察到的現(xiàn)有轉(zhuǎn)化可能是由于現(xiàn)有神經(jīng)元滲漏導(dǎo)致，但也認(rèn)為存在一種星形膠質(zhì)細(xì)胞或星形細(xì)胞樣細(xì)胞亞類，與成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞相比具有更高分化能力，更傾向于構(gòu)建神經(jīng)元譜系。

　　真理越辯越明，究竟 Ptbp1 有多大作用，還需要更多的驗證。

　　付向東與楊輝，圍繞 Ptbp1 的爭議

　　在互為背書和遭受質(zhì)疑之前，付向東與楊輝曾是學(xué)界熱議的話題。

　　2020 年 6 月，付向東實名舉報中科院上海神經(jīng)所研究員楊輝的舉報信曝光。

　　在舉報信中，付向東認(rèn)為兩年前楊輝在聽到自己的學(xué)術(shù)報告后，竊取了論文思路，換了種方法重現(xiàn)實驗，還搶先將論文發(fā)表在 Cell 上。

　　2018 年 6 月，付向東受邀到到中科院神經(jīng)所報告了自己團隊還未發(fā)表的最新成果，他把用 Ptbp1 為抓手治療帕金森癥的研究思路、實驗設(shè)計和研究結(jié)果詳細(xì)介紹。

　　在付向東看來，楊輝在這次學(xué)術(shù)交流中「盜取」了自己的全套思路，并迅速著手換了一種實驗技術(shù)，重復(fù)了他的研究工作，在得到相似實驗結(jié)果后提前將論文發(fā)表在頂級期刊上。否則僅用短短 6 個月，不可能走完他 9 年的摸索歷程。

　　付向東聯(lián)系中科院神經(jīng)所蒲慕明所長，對楊輝論文剽竊的事實予以譴責(zé)和投訴，要求成立一個獨立調(diào)查委員會，進行嚴(yán)肅徹底的調(diào)查。

　　受到舉報后，楊輝團隊于 7 月 3 日回應(yīng)，表示和付向東的研究方法截然不同，而且付向東報告中的方法，最終證明是錯誤或不可行的。

　　此外，楊輝否認(rèn)自己聽過付向東的分享。他認(rèn)為，與付向東的成果相比，兩個團隊從實驗方法到動物疾病模型，沒有一處是一樣的，就連實驗?zāi)康亩疾灰粯樱蝸碡飧`？

　　輿情發(fā)酵后，楊輝團隊于 7 月 9 日再次做出回應(yīng)，表示付向東未發(fā)表的研究結(jié)果對自己的研究有促進作用，之前未意識到應(yīng)與對方溝通，還表示將在已發(fā)表的 Cell 論文中補充對付向東的致謝和歉意。

　　應(yīng)付向東的要求，中科院于 7 月 3 日專門成立調(diào)查組。經(jīng)一年多時間的調(diào)查和復(fù)核，調(diào)查結(jié)果官宣：未發(fā)現(xiàn)楊輝 2020 年發(fā)表的 Cell 論文有剽竊、數(shù)據(jù)造假或數(shù)據(jù)操縱的情況。但楊輝在研究期間，并未與付向東進行必要的溝通和交流，未在發(fā)表的論文中體現(xiàn)付向東報告對他的啟發(fā)。