19 世紀起，有關人類平均壽命線性延伸的研究開始盛行，伴隨人類平均壽命的顯著增加，關于人類衰老的研究逐漸成為獨立的研究領域。衰老是因時間推移和與環境相互作用而引起的分子、細胞和機體結構與功能的隨機改變[1-2]。衰老反映了人體一生中與環境之間的相互作用的結果，而且沒有兩個個體與環境的相互作用是相同的。20 世紀 50 年代，Walford 進行了開創性生物老年學的研究，并于 1969 年在其撰寫的《衰老的免疫學理論》中曾指出，免疫功能的下降可能引起正常的衰老，并首次提出了“免疫衰老( immunosenescence) ”這 一 概 念[3-4]。免疫衰老的研究也起源于此。

　　機體的免疫系統由固有免疫系統和適應性免疫系統組成。固有免疫是人體免疫系統的第一道防線，可提供快速、大范圍、非特異性的保護，主要由單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞組成。適應性免疫系統功能由 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞完成，包含細胞免疫和體液免疫，其特點是具有特異性、免疫記憶、多細胞參與以及個體特征[5-7]。免疫衰老進程中，機體的固有免疫系統和適應性免疫系統均會受到影響。本文將對免疫衰老的分子假說以及有關固有免疫和適應性免疫在免疫衰老中的研究進行綜述。

　　1 免疫衰老學說

　　免疫衰老最重要的特征是由于反復臨床和亞臨床感染引起的刺激和通過連續暴露于抗原( 吸入性過敏原、食物等) 而導致的記憶和效應細胞在“免疫空間” 的積累[8]。由免疫衰老引發的慢性炎癥、惡性腫瘤或其他進行性免疫缺陷病嚴重影響人類壽命的長短。事實上，頻頻發生于老年群體中的病毒性感染和寄生蟲疾病正與此相關。氧化應激-炎癥-衰老學說在分子層面對免疫衰老進行了深入探討，在這一過程中，細胞凋亡起著核心作用[9-10]。細胞凋亡、炎癥反應、免疫應答上調以及親炎癥淋巴因子的分泌是衰老或長壽的主要決定因素。Dela Fuente 等對免疫衰老學說在分子層面的補充和深入探討，提出了著名的氧化應激-炎癥- 衰老學說，指出由于細胞膜的結構脆弱性，免疫細胞比其他的細胞更容易受到氧化應激損傷，從而引發炎癥[7，9，11]。另有學者指出，免疫衰老與基因組不穩定、蛋白質穩態丟失及線粒體功能紊亂、活性氧( reactive oxygen species，ROS) 有直接的關系，即 DNA 損傷和端粒損耗通過抑癌基因 p53 和過氧化物酶體增殖活化受體( peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs) - γ 輔助活化因子-1α( PGC-1α) 調節線粒體的生物合成，導致 ROS 增加，蛋白質、脂質氧化和 DNA 損傷加重的惡性循環[12，13]。

　　2 固有免疫在免疫衰老中的研究進展

　　固有免疫系統的功能在免疫衰老中至關重要，相當多的研究表明，固有免疫系統功能的改變從皮膚上皮層、胃腸道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低開始，局部免疫球蛋白的比值也隨之降低。皮膚作為人體固有免疫的第一道防線，其衰老的主要特征是: 由于毛發的數量和覆蓋率的減少，防護功能“屏障”的結構被破壞，隨著皮脂腺數量的減少，皮膚的彈性降低，嚴重損害了皮膚的免疫防御能力。此外，一些生理現象如胸腺體積的減小，似乎也證實了免疫系統在衰老過程中起著關鍵性作用的假說，也解釋了自身免疫性疾病、惡性腫瘤或感染性疾病的發病原因，老年感染性疾病的高發率也可能是繼發于吞噬細胞系統的改變。

　　2. 1 免疫衰老過程中巨噬細胞的變化 巨噬細胞是一種位于組織內的白血球細胞，源自單核細胞，而單核細胞來源于骨髓中的前體細胞。巨噬細胞發揮免疫機制的原理主要包括兩方面: 其一，巨噬細胞能吞噬和殺滅胞內寄生蟲、細菌、腫瘤細胞以及自身衰老和死亡的細胞，從而發揮機體的免疫防御、免疫自穩、免疫監視功能; 其二，巨噬細胞還能夠產生促炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子 α( tumor necrosis factor-α，TNF-α) 、白細胞介素-1( interleukin-1，IL-1) 、IL-6、IL-8 等，這些細胞因子可以處理并向 T 細胞傳遞抗原[14-16]。由于 T 細胞通常不能識別天然蛋白抗原的決定簇，巨噬細胞通過內吞作用攝取抗原，被吞噬的抗原細胞通過代謝被修飾成能與主要組織相容性復合體Ⅱ類分子( major histocompatibility complex class Ⅱ，MHC-Ⅱ) 結合的、具有強免疫原性的肽段，該類肽段被呈遞給輔助性 T 細胞( helper T cell，TH ) ，T 細 胞 抗 原 受 體 ( T cell receptor，TCR) 特異性地識別多肽-MHC-Ⅱ類分子的復合物，在此過程中，TH 細胞表面的分化簇 3( cluster of differentiation 3，CD3) 參與刺激信號的傳遞并介導 T 細胞產生淋巴因子及發揮效應功能[13，17-18]。

　　衰老過程中，前體細胞的數量大幅度減少，而單核細胞的數量似乎沒有改變[19]。老年人群中由于端粒縮短導致粒細胞集落刺激因子 ( granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF) 和細胞因子如 TNF-α 和 IL-6 的產生受到抑制。老齡動物試驗發現，由于 γ-干擾素 ( interferon-γ，IFN-γ) 的作用，機體產生的超氧陰離子的數量減少[20]。巨噬細胞吞噬功能的下降趨勢在一些特別因素如補體片段 C5a類的刺激物存在時有所減緩。該類刺激因子由腸上皮細胞、肝細胞和脾細胞產生的 20 多種成分復雜的系統組成，在這些刺激因子的促進炎癥、溶菌、溶細胞的作用下，淋巴細胞源性趨化因子( lymphocyte-derived chemotactic factor，LDCF) 的產生減少。在這種情況下，抑制機制似乎與衰老過程中大量產生的前列腺素有關，并發揮抑制作用。而 LDCF 產量的減少可能與參與細胞因子合成的淋巴細胞比例降低有關[21-22]。

　　2. 2 免疫衰老過程中中性粒細胞的變化 中性粒細胞可產生過氧化氫、氯化物以及過氧化物酶組成髓過氧化物酶( myeloperoxidase，MPO) 殺菌系統，同時借助于補體片段或抗體的協同作用，對病原體具有強大的吞噬和殺傷作用。

　　雖然在老年群體中，中性粒細胞的數量并未減少，但是 CD16Fcγ 受體的表達減少，隨之而來的后果是，由 Fc 受體產生的超氧化物的吞噬作用受到影響。這表明，Fc 受體應激效應的下降嚴重影響了老年人中性粒細胞的免疫功能[23]。臨床試驗結果進一步表明，老年病人免疫衰老的重要特征是中性粒細胞對金黃色葡萄球菌的反應減少，并因此增加了肺部感染的易感性。同時，在老齡小鼠試驗中，中性粒細胞向肺部遷移的數量減少，增加了肺部感染和復發的風險。此外，最近的研究證實了病原體介導的中性粒細胞胞外誘捕網 ( neutrophil extracellular traps，NETs) 被破壞，是老年人肺部感染發病率增加的原因[18]。

　　2. 3 免疫衰老過程中自然殺傷( NK) 細胞的變化 NK 細胞確切來源尚不十分明確。一般認為，NK 細胞來源于淋巴造血干細胞，與機體的抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有密切聯系。甚至在一些特殊情況下還可參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生，能夠非特異性識別靶細胞、殺傷穿孔素、NK 細胞毒因子和 TNF 等介質。NK 細胞免疫功能的主要機理是抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用 ( antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC) ，即 NK 細胞低親和力的 CD16 分子與靶細胞 IgG 抗體復合物結合后，活化蛋白酪氨酸激酶( protein tyrosine kinase，PTK) ，使磷酯酶 C-γ( phospholipase C-γ，PLC-γ) 的酪氨酸磷酸化后裂解為 1，4，5-三磷酸肌醇( inositol 1，4，5-triphosphate， IP3) 和二酰甘油，IP3 增加細胞內游離鈣的濃度，進而釋放細胞毒性物質，如穿孔素和顆粒酶[16，19]。

　　老年人免疫增殖性疾病的高發生率表明，在該年齡段，免疫監視的重要機制如 NK 細胞的活性缺陷是重要原因。1986 年，通過對緩慢目標———肝細胞癌細胞系的 NK 細胞功能評價試驗表明，在老年群體中， NK 細胞自發性細胞毒性能力顯著下降。最近的研究指出，高 NK 細胞毒性與長壽和健康相關，而低 NK 細胞功能與發病率和死亡率的增加有關，同時也有證據表明，NK 細胞毒性降低與感染、動脈粥樣硬化和神經退行性疾病的發生有關。此外，NK 細胞裂解可導致穿孔素和顆粒酶的釋放，進而激活半胱氨酸天冬氨酸酶并誘導靶細胞凋亡。

　　NK 細胞隨著 CD56 細胞的減少而重新分布，取決于在其表面 CD56 抗原的高密度，反之，NK 細胞數量隨著 CD56-CD16 NK 細胞的增加而增加。與年輕病人相比，老年病人的 IFN 分泌量減少正是由于此原因。此外，在衰老過程中，受體表達激活減少，特別是與受體 NKP30 和 NKP46( 66) 有關的受體[18]。這很容易聯想到通過改變 NK 細胞群的功能來改變衰老過程。實際上，NK 細胞既可通過消除細胞因子和趨化因子，又可通過消除腫瘤或病毒感染的細胞而在固有免疫和適應性免疫調節中發揮作用。

　　3 適應性免疫在免疫衰老中的研究進展

　　適應性免疫應答的過程為: 體內抗原特異性細胞 T /B 細胞在接受抗原刺激后，活化、增殖、分化為效應細胞，產生相應的生物效應過程，從而起到殺菌免疫作用。免疫應答的重要特征是識別“自身”和“非己”，有效排除抗原性異物。適應性免疫應答一般過程可分為 3 個階段: 識別活化階段、增殖分化階段、效應階段。這一過程中起關鍵作用的是具有特異性識別功能的淋巴 T 細胞和 B 細胞。適應性免疫主要發生在淋巴結、脾臟等外周免疫器官，抗原經血流或淋巴循環進入淋巴結后，被脾臟邊緣區域的巨噬細胞、淋巴結中的樹突細胞、并指狀細胞等捕獲，經過加工處理后在抗原提呈細胞( antigen presenting cell，APC) 表面表達產生抗原肽-MHC-Ⅰ類/Ⅱ類分子復合體，供相應 T /B 淋巴細胞識別結合，產生體液和( 或) 細胞免疫應答[12]。

　　3. 1 免疫衰老過程中淋巴 T 細胞的變化 T 細胞產生于 胸 腺，可根據與其相結合的受體分為 CD4+ 和 CD8+ 兩種形態，這兩種細胞亞型比例在衰老過程中呈現一定的變化趨勢: CD8+ 細胞數量在衰老過程中呈增加趨勢。CD4+ 和 CD8+ T 細胞表達產生的 CD45 RA 和 CD45 RO 是相互排斥的，第一個表型可以識別原始 T 細胞，而第二個表型可以激活 T 細胞。原始淋巴細胞的減少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的結果，這一結果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因[24]。此外，在衰老過程中，原始 T 細胞顯示多種變化特征: 端粒縮短、IL-2 產生減少以及分化為效應細胞的能力減弱。約 30%的老年人中，隨著效應物“記憶” 細胞的擴展和進行疫苗接種，T 細 胞 CD8+ 、CD45 RO+ 、CD25+ 克隆擴增，原始 T 細胞數量和功能的喪失得到 補 償，能 夠 產 生 IL-2，并 具 有 保 護 性 體 液 免 疫能力。

　　CD28 細胞可產生促炎細胞因子，具有抗凋亡作用，其起源尚未完全闡明，但有假說認為它們是由于端粒縮短 和 增 殖 能 力 降 低 而 經 歷 復 制 衰 老 的 細 胞。 CD4+ /CD8+ 比值、記憶效應細胞數目增加和血清巨細胞病毒( cytomegalovirus，CMV) 的陽性率是鑒定老年病人的免疫風險表型 ( immunological risk phenotypes， IRP) 的重要指標。同時在老年病人中已顯示，IL-1、 IL-4、IL-6 和 IFN-γ 的生成增加，這些細胞因子通過同種型開關和免疫球蛋白產生從而控制 B 細胞分化[24]。

　　T 細胞的進一步改變涉及到對氧化應激的損害反應，這導致誘導細胞死亡的易感性和鈣流動力學增加。當前的研究指出，衰老過程中，miR 181( microRNA 前體) 的減少，使得 T 細胞對抗原識別的能力減弱。調節型 T 細胞( Regulatory cells，Tregs) 是一種具有識別功能的轉錄因子，由于 CD25 and FOXP3 高度表達而產生的子型。老年病人體內 CD4+ 、FOXP3+ 、淋巴細胞的數量增加，這些細胞的累積在激活慢性感染防御機制中具有重要作用，同時改變 T17 /Treg 的比值，會引起機體對炎癥或自身免疫性疾病的炎癥反應[25]。

　　3. 2 免疫衰老過程中 B 淋巴細胞的變化 機體的特異性體液免疫主要由 B 淋巴細胞介導，B 淋巴細胞可識別胸腺依賴性抗原( thymus dependent antigen，TDAg) 和胸腺非依賴性抗原( thymus independent antigen， TI-Ag) ，其對抗原的應答需要 Th 細胞的輔助而完成。 B 淋巴細胞對 TD 抗原的免疫應答過程為: B 細胞抗原受體( B cell receptor，BCR) 和抗原結合后，產生的信號由 CD79a /CD79b 轉導至細胞內，作為 B 細胞活化的第一信號，B 細胞通過 APC 加工處理提呈抗原，供 Th 細胞識別，活化后的 Th 細胞為 B 細胞活化提供第二信號，即 CD40L+ 、CD40L，由 Th 細胞和 B 細胞表面的共刺激分子相互作用而產生免疫應答[21，23]。

　　事實上，在免疫衰老過程中，B 細胞的儲備受到年齡的影響，體液免疫因而受到定性或定量的改變。B 細胞功能降低被認為是由于 T 細胞的缺乏而導致的，而另一方面，B 細胞的功能與 T 細胞是獨立的，典型的例子是多糖反應，這對抗菌保護至關重要，而且似乎很少需要 T 細胞的輔助功能[26]。

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